鲁药监办〔2018〕9号
各市食品药品监管局，卫生计生委：
为深入贯彻党中央国务院关于深化审评审批制度改革鼓励药品创新的有关精神，以及《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告（2018年第66号）》（见附件）要求，进一步健全完善药品不良反应监测体制机制，切实加强药品不良反应监测工作，现就有关事项通知如下：
一、药品上市许可持有人要认真履行直接报告不良反应主体责任
（一）建立健全药品不良反应监测体系。药品上市许可持有人（包括持有药品批准文号的药品生产企业，以下简称持有人）是药品不良反应监测的责任主体，应当按照要求设立专门监测机构，建立健全相关管理制度，配备满足工作需要符合专业要求的专职人员，直接报告药品不良反应，持续开展药品风险获益评估，采取有效的风险控制措施，管控药品安全风险。不具备独立开展监测工作条件的持有人，应委托具有相应能力的机构开展监测工作，签订委托协议，做好对受托方的监督和管理等工作，并承担相应法律责任。
（二）主动收集及时报告药品不良反应。持有人应建立完善有效信息收集途径，主动收集药品不良反应信息，对严重不良反应报告中缺失的关键信息进行随访，对死亡病例开展调查并按要求提交调查报告。持有人应及时在国家药品不良反应直报系统完成注册，按照可疑即报原则直接报告药品不良反应。报告范围为患者使用药品出现的与用药目的无关且无法排除与药品存在相关性的所有有害反应，包括因药品质量问题引起的或者可能与超适应症用药、超剂量用药、禁忌症用药等相关的有害反应。
（三）加强分析评价和风险控制。持有人应坚持问题导向，积极开展上市后研究，持续评估药品的风险与获益，对药品不良反应相关资料进行分析评价，主动识别潜在风险，研究风险发生机制和原因。根据分析评价结果，制定有效的风险控制措施，并按要求报告和公布。
二、医疗机构要进一步提升药品不良反应监测能力水平
监测报告药品不良反应情况，是医疗机构的法定职责。全省各级各类医疗机构要充分认识药品不良反应监测工作的重要性，进一步加强组织领导、完善制度机制，切实做到监测工作有机构、有人员、有制度、有成效。要充分发挥药品不良反应监测主渠道作用，利用信息化手段提高监测工作质量和效率。对于监测发现的不良反应要按原途径及时报告，同时，在按规定对患者基本信息保密的情况下，及时反馈告知持有人，以便于持有人及时分析评价并采取风险管控措施。
三、加强药品不良反应监测工作督导检查
全省各级药品不良反应监测机构要按照相关规定，认真做好本行政区域内药品不良反应报告的收集、核实、评价、调查、反馈和上报，组织开展严重药品不良反应的调查和评价，切实加强药品生产、经营企业和医疗机构的药品不良反应报告和监测工作的技术指导。要突出加强药品不良事件监测处置工作，当好 “前沿哨兵”，主动开展聚集性信号的监测评价，积极配合做好事件处置，确保药品安全风险能够及时发现、妥善处置，切实将风险问题消灭在萌芽状态。
药品不良反应监测是药品安全监管工作的重要组成部分，各级药品监督管理部门要认真组织开展监测工作，结合当前实际，研究制订工作计划方案，组织做好持有人直报不良反应专项检查，并会同同级卫生健康行政部门对医疗机构不良反应监测情况进行监督检查，确保药品不良反应监测工作稳步推进、扎实有效。发现持有人有关人员干扰医疗机构工作人员报告不良反应的，要及时予以纠正，并上报省药监局在全省予以通报。全省各级药品监督管理部门要将持有人直报制度实施情况纳入药品监管工作重要内容，各级卫生健康行政部门要将医疗机构开展药品不良反应监测工作情况纳入医疗机构医疗质量管理评估的重要内容。省药监局、省卫生健康委将适时对各市药品不良反应监测工作开展情况进行督导检查，对于措施有力、成效显著的，给予通报表扬；对于工作不到位、责任不落实的，给予通报批评。
附件：国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报
告不良反应事宜的公告
山东省药品监督管理局 山东省卫生健康委员会
2018年12月11日
（公开属性：主动公开）
国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告（2018年第66号）
根据《中华人民共和国药品管理法》、《中共中央办公厅、国务院办公厅关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），为进一步完善药品不良反应监测制度，落实药品上市许可持有人（包括持有药品批准文号的药品生产企业，以下简称持有人）不良反应报告主体责任，国家药品监督管理局就持有人直接报告不良反应公告如下：
一、持有人应当建立健全药品不良反应监测体系。持有人是药品安全责任的主体，应当指定药品不良反应监测负责人，设立专门机构，配备专职人员，建立健全相关管理制度，直接报告药品不良反应，持续开展药品风险获益评估，采取有效的风险控制措施。 持有人委托其他公司或者机构开展药品不良反应监测工作，双方应当签订委托协议。持有人应当配备专职人员做好对受托方的监督和管理等工作，相应法律责任由持有人承担。进口药品持有人应当指定在我国境内设立的代表机构或者指定我国境内企业法人作为代理人，具体承担进口药品不良反应监测、评价、风险控制等工作。持有人及其代理人应当接受药品监督管理部门的监督检查。
二、持有人应当及时报告药品不良反应。持有人应当建立面向医生、药师和患者的有效信息收集途径，主动收集临床使用、临床研究、市场项目、学术文献以及持有人相关网站或者论坛涉及的不良反应信息。 境内发生的严重不良反应应当自严重不良反应发现或获知之日起15日内报告，死亡病例及药品群体不良事件应当立即报告，其他不良反应应当在30日内报告。持有人应当对严重不良反应报告中缺失的信息进行随访，对死亡病例开展调查并按要求提交调查报告。 境外发生的严重不良反应应当自持有人发现或获知严重不良反应之日起15日内报告，其他不良反应纳入药品定期安全性更新报告中。
三、持有人应当报告获知的所有不良反应。持有人应当按照可疑即报原则，直接通过国家药品不良反应监测系统报告发现或获知的药品不良反应。报告范围包括患者使用药品出现的与用药目的无关且无法排除与药品存在相关性的所有有害反应，其中包括因药品质量问题引起的或者可能与超适应症用药、超剂量用药、禁忌症用药等相关的有害反应。 医疗机构及个人保持原途径报告不良反应，也可向持有人直接报告。药品经营企业直接向持有人报告。国家药品不良反应监测系统将及时向持有人反馈收集到的药品不良反应信息，持有人应当对反馈的药品不良反应信息进行分析评价，并按个例不良反应的报告范围和时限上报。
四、持有人应当加强不良反应监测数据的分析评价。持有人应当及时对发现或者获知的个例药品不良反应进行评价，定期对药品不良反应监测数据、临床研究、文献等资料进行评价；发现新的且严重不良反应、报告数量异常增长或者出现批号聚集性趋势等，应当予以重点关注；定期全面评价药品的安全性，识别药品潜在风险，研究风险发生机制和原因，主动开展上市后研究，持续评估药品的风险与获益。 持有人应当汇总年度情况，包括企业年度药品不良反应监测体系运行情况、不良反应报告情况、风险识别与控制情况、上市后研究情况等信息，并于每年3月31日前向省级药品不良反应监测机构提交上一年度总结报告。此外，持有人应当按规定要求做好药品定期安全性更新报告的撰写及上报工作。
五、持有人应当主动采取有效的风险控制措施。持有人应当根据分析评价结果，判断风险程度，制定积极有效的风险控制措施。 发现说明书未载明的不良反应，应当及时进行分析评价。对需要提示患者和医务人员的安全性信息及时修改说明书和标签，开展必要的风险沟通；对存在严重安全风险的品种，应当制定并实施风险控制计划，采取限制药品使用，主动开展上市后研究，暂停药品生产、销售、使用或者召回等风险控制措施；对评估认为风险大于获益的品种，应当主动申请注销药品批准证明文件。 对提示药品可能存在质量安全问题的，持有人必须立即采取暂停生产、销售、使用或者召回等措施，并积极开展风险排查。对其中造成严重人身伤害或者死亡的严重不良反应，持有人必须立即采取措施妥善处理。 持有人采取的风险控制措施应当向省级药品监督管理部门报告，并向省级药品不良反应监测技术机构报告不良反应详细情况以及风险评估情况。对于持有人采取的修改说明书，以及暂停药品生产、销售、使用或者召回等风险控制措施，持有人应当主动向社会公布。
六、加强对持有人药品不良反应监测工作的技术审核。各级药品不良反应监测技术机构要按照相关规定，做好本行政区域内药品不良反应报告的收集、核实、评价、调查、反馈和上报。省级及以上药品不良反应监测技术机构应当对监测数据进行定期分析评估，组织对定期安全性更新报告和年度总结报告进行技术审核，开展不良事件聚集性信号的监测评价，开展不良反应报告的质量评估。
七、省级药品监督管理部门承担属地监管责任。省级药品监督管理部门要高度重视持有人直接报告不良反应工作，制定年度监督检查计划，将监督检查纳入日常监管工作。组织对持有人及其代理人的药品不良反应监测工作开展日常检查，对其中隐瞒不报、逾期未报告、提供虚假报告等开展重点检查；对发现存在重大安全隐患或者违规行为的开展有因检查；对持有人委托开展药品不良反应监测工作的，组织对受托部门进行延伸检查。
八、严厉查处持有人不履行直接报告责任的行为。持有人未建立有效的药品不良反应监测体系，未指定药品不良反应监测负责人，未依规定建立专门机构、配备专职人员，未建立健全相关管理制度的，由省级药品监督管理部门依法予以查处。持有人严重违反相关规定、不能控制药品安全风险的，由省级药品监督管理部门责令暂停销售；持有人完成整改、经省级药品监督管理部门确认符合要求后，方可恢复销售。 持有人隐瞒不报、逾期未报告、提供虚假报告的，相关不良反应通过其他途径报告并经规定的程序核实，由省级药品监督管理部门依法采取警告、罚款等措施；隐瞒不报、逾期未报告造成严重人身伤害、死亡或者造成恶劣影响的，责令暂停相关产品销售，直至依法撤销药品批准证明文件。 持有人风险信息公布不及时、不完整、不准确的，由省级药品监督管理部门责令其完整准确公布信息。情节严重导致不能控制药品安全风险的，由省级药品监督管理部门责令其暂停相关产品销售。持有人整改后完整准确公布信息的，经省级药品监督管理部门检查确认符合要求，方可恢复销售。
本公告自2019年1月1日起实施。
特此公告。
国家药品监督管理局2018年9月29日
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