Sci Adv | 张福萍/高福等团队揭示脂代谢调控流感病毒感染并揭示作用机制

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关键词：病毒流感揭示

资讯来源：BioArt

发布时间： 2022-09-30

流感病毒因其高致病性、高致死率，给全球带来了严重的生命健康威胁和巨大的经济损失。在流感病毒感染过程中，宿主因子发挥着非常重要的抗感染作用。目前发现的主要抗流感感染的宿主因子有干扰素刺激基因 (ISGs) ，包括MX1，MX2，IFITM3，APOBECs，PKR，OAS1等，这些宿主因子不仅能够有效靶向病毒复制周期的各个阶段直接抑制病毒的感染，而且能够反馈调节IFNs的表达，间接发挥抗病毒作用。尽管已经发现了许多抗流感病毒感染的宿主因子，但由于筛选方法和技术的限制，仍有大量宿主因子未被发现。近年来基于siRNA和CRISPR/cas9的筛选广泛应用于流感宿主因子的筛选中，它们的共同特点是都以细胞存活为终点作为筛选marker，只能筛选出促进流感病毒感染所必需的宿主因子，但不能筛选出抑制流感病毒的宿主因子。因此，开发新的策略对抗流感病毒的宿主因子进行筛选是非常重要的。

9月21日，Science Advances在线发表了中国科学院微生物研究所张福萍研究员，中科院微生物所及北京生科院高福院士和中国医学科学院北京协和医学院病原生物学研究所的王建伟研究员的研究，题为 Apolipoprotein E Mediates Cell Resistance to Influenza Virus Infection ， 揭示了脂代谢调控流感病毒感染并揭示作用机制。

本文通过CRISPR/CAS9技术，利用带GFP报告基因的流感病毒（PR/8-NS1-GFP）感染全基因组敲除的细胞系，构建了独特的筛选体系，对抗流感病毒的宿主因子进行了大规模的筛选，发现了多个未被报道的可能和抗病毒相关的宿主因子，其中在胆固醇代谢和心血管疾病中发挥重要作用的载脂蛋白E (APOE)引起了作者的关注。

APOE是一种脂质转运蛋白，参与脂蛋白的转化与代谢过程。APOE缺乏导致脂蛋白分解代谢降低，促进高胆固醇血症和动脉粥样硬化的发展。此外，有研究表明APOE能够促进丙型肝炎病毒(HCV)和单纯疱疹病毒-1(HSV-1)的复制。但是，APOE在抗病毒感染中的作用，尤其是在抗流感病毒感染中的作用还没有报道。因此本研究将APOE作为研究对象，对其在抗流感感染中的作用和机制进行研究。

研究发现，在细胞水平上，APOE缺失的细胞流感感染增强，病毒v-RNA和病毒载量增加；在此基础上，研究了APOE在体内的抗流感作用，发现相比较WT小鼠，APOE缺失的小鼠流感易感性增加，表现为体重下降，肺组织损伤严重，炎症增加，病毒载量增加，死亡率增加等。以上结果表明APOE在体内体外抗流感中均发挥了重要作用。为了确认APOE是否具有广谱的抗流感病毒感染的功能，研究了APOE对两种高致病性禽流感病毒株H7N9和H5N1的影响，发现APOE在体内体外均能抑制H7N9和H5N1的感染，说明APOE是广谱抗流感病毒感染的宿主因子。

进一步的研究发现APOE通过影响病毒的入侵来抵抗流感病毒感染。APOE的缺失导致细胞胆固醇的累积，细胞膜上胆固醇的累积导致流感病毒唾液酸受体增加，从而导致病毒入侵增加。以上结果表明，APOE通过调控细胞胆固醇的稳态来抑制流感病毒的入侵。

本研究一方面为肥胖患者感染流感后，更易发展为重症提供了解释；另一方面，也为流感季节因心血管动脉粥样硬化疾病的加重而入院的人数大大增加提供了解释。动脉粥样硬化斑块中胆固醇和脂肪的含量非常高，更有利于病毒的入侵，使心血管疾病加重而入院。有研究报道，在动脉粥样硬化斑块中可以检测到流感病毒的RNA，而在无斑块的动脉段检测不到病毒的RNA。因此，APOE调控流感病毒感染的发现引入了一种可能性：即先前存在的载脂蛋白/胆固醇代谢异常可能导致局部病毒感染的改变，从而调节局部炎症反应，增强或抑制疾病的发展。

综上所述，本研究发现了一种新的抗流感病毒宿主防御策略，即APOE通过调节细胞胆固醇的稳态来抑制流感病毒的感染。这一研究为临床治疗提供了新的靶点，具有十分重要的临床意义和应用价值。