【TOP TALK】蔡清清教授对话Lugtenburg教授，基于HOVON-84研究共话DLBCL患者治疗进展与经验

               

蔡清清

教授，主任医师，医学博士，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院 大内科副主任

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长
中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会青委副主委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫专委会副主委
在Leukemia, CCR 等杂志作为主要通讯作者发表多篇SCI论著，主持3项国自然面上基金及多项省级基金

               

Pieternella Johanna Lugtenburg

医学博士

荷兰阿姆斯特丹Erasmus MC癌症研究中心 

               

马淑云

医学博士

中山大学附属肿瘤医院

蔡清清教授：首先恭喜您成功发表HOVON-84研究，我们都知道该研究结果最终呈阴性，您怎么看待这一结果呢？

Pieternella Johanna Lugtenburg教授：很高兴能在线上与中国的同道一起交流。众所周知，标准R-CHOP治疗可以治愈多数DLBCL患者，但仍有40%左右的患者复发或原发耐药。为了探索标准R-CHOP治疗前增加强化利妥昔单抗治疗能否进一步改善这部分患者预后，我们进行了HOVON-84研究。试验组患者在R-CHOP-14前4个疗程中进行利妥昔单抗强化治疗（RR-CHOP-14）。很遗憾，结果显示利妥昔单抗强化治疗并未进一步提高疗效，两组在完全缓解（CR）率、无进展生存（PFS）和OS方面均未显示出统计学差异。 

蔡清清教授：您认为导致这一阴性结果的原因有哪些呢？

Pieternella Johanna Lugtenburg教授：我们检测了两组患者的血清利妥昔单抗水平，发现试验组血清利妥昔单抗水平明显高于对照组，但最终并未提高疗效，猜测可能原因是这些患者对化疗原发耐药，这也是导致疾病复发或难治的可能机制。

蔡清清教授：迄今为止，R-CHOP方案仍然是DLBCL的标准治疗方案，很多在标准R-CHOP基础上联合新药的随机对照研究均未能获得阳性结果，包括ROBUST研究、GOYA研究和PHOENIX研究。目前仍有很多临床试验正在进行中，如POLARIX（Pola+R-CHOP）研究，您认为哪种联合可能提高疗效呢？

Pieternella Johanna Lugtenburg教授：这是一个非常好的问题，此前的很多研究比如GOYA研究、ROBUST研究等均以失败告终。目前哪种联合方案可以获得成功并且提高患者预后尚未可知，我们需要尝试不同作用机制药物联合的多种方案，比如你刚刚提到的Polatuzumab，是一种CD79b抗体药物偶联物。此外，我认为双特异性抗体，如CD3和CD20的双特异性抗体非常有前景。同时，嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗对于复发DLBCL患者显示出了很好的疗效，我认为对于部分非常高危、预后相当差的“双打击”、“三打击”DLBCL患者，可以探索一线CAR-T治疗的价值。

蔡清清教授：BCL-2阳性的DLBCL患者预后差，您认为这部分患者在R-CHOP基础上加用BCL2抑制剂Venetoclax作用如何？

Pieternella Johanna Lugtenburg教授：事实上我们做过I/II期临床试验，对于初治DLBCL患者一线R-CHOP联合Venetoclax治疗，II期临床试验对于BCL2阳性或BCL2高表达的DLBCL患者一线进行R-CHOP联合Venetoclax治疗，结果相对令人鼓舞。目前对比R-CHOP联合Venetoclax与R-CHOP的III期临床试验正在进行中，我想结果非常值得期待。 

蔡清清教授：在您的临床实践中，有尝试过对“双打击”DLBCL患者一线采用R-CHOP联合Venetoclax方案治疗吗？

Pieternella Johanna Lugtenburg教授：我们目前没有相关经验，目前荷兰Venetoclax并未批准用于“双打击”DLBCL患者。“双打击”淋巴瘤呈高度侵袭性，目前临床主要采用急性白血病样化疗方案，如R-CODOX/R-IVAC，或R-DA-EPOCH。由于临床罕见，缺乏较大样本新药的临床研究。

蔡清清教授：对于CD30阳性的DLBCL，您觉得CD30抗体偶联药物联合R-CHP前景如何？

Pieternella Johanna Lugtenburg教授：我觉得BV很有前景，因为其在复发的CD30阳性DLBCL中显示出了很好的疗效。现在荷兰正在进行一项临床试验，采用BV联合R-DHAP方案进行二线DLBCL治疗，有效患者继以自体造血干细胞移植。你提到的CD30抗体偶联药物联合R-CHOP一线治疗也有临床试验正在进行，我觉得是个非常不错的方案，结果我们一起拭目以待。

蔡清清教授：对于aaIPI 2-3分的中高危/高危患者，您会在一线高强度化疗后继以自体造血干细胞移植巩固治疗吗？

Pieternella Johanna Lugtenburg教授：不会，对于IPI高危的患者，既往法国的随机对照研究显示一线高强度化疗后自体造血干细胞移植并未带来显著生存获益。荷兰目前有一项临床试验正在探索中高危/高危患者一线6个疗程R-CHOP治疗PET/CT评估CR后，使用免疫检查点抑制剂PD-1单抗进行维持治疗1年的疗效。

马淑云博士：近年来，DLBCL新的基因分型陆续被提出，包括NEJM上提出的4种亚型分类、NAT MED上提出的5种亚型分类，今年的Cancer Cell上提出的7种亚型分类。您在临床工作中诊断DLBCL时会进行基因分型吗？会根据基因分型选择在标准R-CHOP基础上加用小分子药物吗？

Pieternella Johanna Lugtenburg教授：实际上，DLBCL是一种异质性很强的疾病，准确来说，是一组疾病。研究发现基因测序可以将DLBCL分成多种亚型，这有助于我们更深入地了解DLBCL。目前根据基因分型加用小分子药物尚未进入临床应用，但我相信和希望在未来5年左右可以达到这一目标。

             

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