国际罕见病日：孤儿药中国上市路径 | 第一现场
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孤儿药药上市罕见病
资讯来源：研发客 + 订阅账号
发布时间：
2021-02-27
国内的罕见病药物（又称孤儿药）上市迄今出现了几种模式：海南博鳌乐城和粤港澳大湾区对罕见病药物的直接引进；进口罕见病药通过《境外已上市临床急需新药名单》及《境外已上市境内未上市药品的临床技术要求》豁免临床或桥接试验在中国上市；自主研发首创新药；项目引入中国市场权益。
转眼又到了一年一度国际罕见病日。今年的主题是“Rare is many,rare is strong,rare is proud.”（罕见病：不罕见、不羸弱、不气馁。——姚立新译）。国际罕见病日已是第14个年头，在我国，罕见病议题已从初期对疾病定义、看病就诊等大众话题深入到“以患者为中心”的罕见病药物研发和如何建立健全各大城市罕见病医疗用药保障制度等专业话题，引发众多相关方思考。
图片来源|www.rarediseaseday.org
近年来国家政策对罕见病用药的扶持逐步强化，让企业发现罕见病药物研发的重大机遇。2020年，我国共有9个罕见病药物获得了国家药监局批准。在2020年的医保谈判中，国家医保药品目录中有7种罕见病治疗药品进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。罕见病药物在我国用药难用药贵的现状已得到初步缓和。
国内的罕见病药物上市迄今出现了几种模式：海南博鳌乐城和粤港澳大湾区对罕见病药物的直接引进；进口罕见病药通过3批《境外已上市临床急需新药名单》及《境外已上市境内未上市药品的临床技术要求》豁免临床或桥接试验在中国上市；自主研发首创新药；项目引入中国市场权益。
无论哪种模式，罕见病药物研发首先要解决投入回报，而药物销售以量换价将成为研发投入的可持续性方式。蔻德罕见病中心创始人黄如方认为，罕见病药物研发是科研中最难的，需要有政府及慈善等公共资源的助力，从基础研究、转化医学到临床研究，都需要全社会的参与和支持，而中国罕见病患者人群众多，遗传病资源丰富，医学专业人才训练有素，在这个方面积累了后发优势。
“我国罕见病人数超过2000万人，他们面临的最大困境是境外有药而境内没有，而乐城的先行优势恰好能解决这一痛点。”博鳌乐城先行区管理局副局长刘哲峰介绍说。
据博鳌乐城先行区管理局发布的消息，乐城先行区可用抗肿瘤新药、罕见病药达100种，已纳入全国罕见病目录的病种共121种，引进的首批罕见病药品近50种，包括再鼎医药、基石药业、赛诺菲、武田、强生等10多个不同国家的厂商。“在一个区域，能够集中如此多的罕见病药品可以使用，在全国来说是唯一的。”刘哲峰在2020年11月14日 “博鳌乐城维健罕见病临床医学中心”揭牌成立仪式上如是说。
博鳌乐城的政策，触动了其他省份。2020年11月25日，《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》发布，允许临床急需、已在港澳上市的药品和医疗器械，在粤港澳大湾区内地9市符合条件的医疗机构使用，先期以香港大学深圳医院为试点，逐步扩展至其他指定医疗机构。
闻风而动的黄如方在春节前到广州进行调研，走访了地处繁华地段珠江新城的广州市妇幼儿童医疗中心。“大湾区的新政将允许直接使用香港医院已使用全球罕见病药物，这将改善华南地区罕见病患者的健康状况，是极大的福音。”黄如方说。
大湾区和海南博鳌同步使用全球创新罕见病药物的做法，是解决我国罕见病药物短缺的最快方式。在艾昆纬中国（IQVIA）业务执行总监李杨阳看来，博鳌引进是值得尝试的辅助新产品上市的过渡模式——产品在中国正式获批前先由博鳌引进，能尽快实现中国处方零的突破，帮助中国医生积累用药经验。
博鳌引进模式是过渡，不是终极模式。早在大学四年级的时候，她就以项目助理的身份在瓷娃娃罕见病关爱中心实习，并一直关注罕见病患者群体。
“也有企业把博鳌引进当作注册审评审批的加速器，意在弯道超车，借博鳌的真实世界证据加速国家层面CDE的审评。
”她说。
过去几年来，艾昆纬中国共推出三份报告，其中二份是与蔻德罕见病中心合作的，被业界美誉为中国罕见病领域的“研究三部曲”。
第二种路径是境外原研药物设法减免临床研究进入中国。这背后是国家药监局出台的各项鼓励政策的支持。
2018年5月，《第一批罕见病目录》由国家五部门联合发布，共涉及121种罕见疾病。随后，国家药监局发布《48个境外已上市临床急需新药名单（第一批）》、《26个临床急需境外新药名单(第二批)》、《7个临床急需境外新药名单(第三批)》名单。在新药审评方面，2018年7月出台的《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》规定：对于用于危重疾病、罕见病、儿科且缺乏有效治疗手段的药品注册申请，经评估其境外临床试验数据属于“部分接受”情形的，可采用有条件接受临床试验数据方式上市。显然，罕见病药物注册阶段政策的制定实施，起到了药品上市“加速器”的作用。
2020年7月国家药监局出台的《药品注册管理办法》中规定，对临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药，可申请优先审评审批程序。临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品，审评时限为70日。受惠于中国药品审批审评新法规的政策改革，武田制药、赛诺菲、勃林格殷格翰等跨国公司的罕见病药物或被纳入药品审评中心（CDE）的“临床急需新药名单”，或因境外技术指导原则经CDE评估后认为安全有效且无种族敏感性，同意豁免临床试验。所有品种的中国上市时间均缩短至少3年。例如，协和麒麟制药的罕见病治疗药布罗索尤单抗被纳入《48个境外已上市临床急需新药名单》，豁免临床直接在今年1月21日上市。
李杨阳认为，境外已上市药物引进中国，直接做桥接试验的越来越多，也是最快速的一种商业模式。但挑战在于，要在全球找到这种阶段的产品变得越来越困难，“罕见病药物的赛道竞争越来越激烈，直接license in‘境外有药、境内无药’这种好产品的‘捡漏机会’不太有了。越来越多的海外企业得知中国市场环境变好后，也会选择直接进中国市场，而不是license out。”她说。
“全球共有7000多种罕见病，单靠一两家制药公司研发新药恐怕力量还不够。我想呼吁其他制药公司携起手来，‘认领'一些疾病，发挥自己专长的领域开发罕见病药物。”
武田亚洲开发中心负责人王璘博士
曾
说。目前，武田的研发管线中，约有50%得到了美国FDA的罕见病药物认定。
近年来，中国创新药企开始进入罕见病药开发领域。是自主研发还是项目引入？这一道选择题在恺思五周年辩论专场上得到热烈的探讨。主张自主研发而不是纯粹lisence-in的行业声音认为，如果靠引进，技术封锁会把中国卡死，对于中国未来的创新不可想象。
而作为罕见病患者，黄如方认为，眼下最关键是尽快引进国外的好药，“自己研发时间和成本太高，患者等不了。”黄如方说。李杨阳认为，项目引入是值得认可的模式，中国企业引入II~III期的项目，在国内开展临床，也能锻炼在罕见病上的临床运营管理能力，培养人才。
致力于罕见病药物及肿瘤生物靶向创新药研发的
北海康成
，早在2019年1月获得韩国绿十字公司（GC Pharma）药物Hunterase （海芮思）的大中华地区独占许可协议，并于同年7月向国家药监局递交新药上市申请。2020年9月，海芮思正式在中国获批。从申请到获批，仅花了一年的时间。该公司创始人CEO薛群博士在接受研发客采访时说：“在罕见病领域，我们希望能够填补中国临床需求的空白，同时也把目标锁定在全球市场。”
乐观的李杨阳十分看好中国的罕见病药物前景，原因在于中国的罕见病病人基数全球最大，疾病的多样性为有志于做罕见病药的机构提供了开展基础研究和药物开发的好基础。
“如果把研发核心丢了，只单纯从国外引入新药做买办，我觉得很可惜。中国企业有责任也有能力为全世界（尤其包括其它发展中国家和地区）的罕见病患者贡献力量，带来新的疗法。因此做中国的自主研发，In China for global，才是中国罕见病药物企业的未来之路。中国企业一定要有决心面向全球，走自主研发的道路。” 李杨阳认为，长期来看，中国罕见病药物研发应该license in + 自主研发相结合。
在恺思五周年辩论专场上，天境生物CEO申华琼博士认为“开发和引进是不排斥的”，开发老百姓用得起的药，国外的药会绑住手脚，从长远来看，还是要研发。
据药明康德统计，2020年有20多款来自中国的创新产品获得FDA授予孤儿药资格，包括PD-1/L1抑制剂、CAR-T疗法、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、基因疗法等创新疗法，涉及JAK、Claudin 18.2、SHP2、Bcl-2、HER2等多种靶点。亚盛医药的Bcl-2抑制剂APG-2575、MDM2抑制剂APG-115，百济神州的BTK抑制剂泽布替尼，君实生物的抗PD-1单抗特瑞普利单抗均在2020年获得3项及以上孤儿药资格。此外，还有来自基石药业、石药集团、信达生物、康宁杰瑞、和铂医药等公司产品也获得这一资格。日前，康方生物的肿瘤免疫治疗双特异性抗体新药Cadonilimab获得美国FDA的孤儿药资格认定，用于治疗宫颈癌。
南京应诺医药科技有限责任公司董事长郑维义博士说，进入美国获得孤儿药资格的中国药企的品种同时在中国进行申报，有些已经率先在中国获批。中国企业大多以罕见肿瘤疾病进入FDA，因为FDA对罕见病的定义是20万分之一的发病率，只要符合这一条件就可以申请并获得很多优惠的政策。他希望中国企业能研发更多以单基因遗传造成的罕见病新药，而不仅仅是罕见肿瘤领域。
针对中国企业对美国市场“情有独钟”这一现象，
德益阳光创始人兼CEO刘宏宇博士
分析说，这是因为FDA批准的药物相对较容易进入本国市场，加之罕见病的发病率差异，若选对了适应症，通过美国孤儿药政策迂回获得国内注册的先机，更是一举两得的绝佳选择。中国创新药研发企业近年来在勇闯海外市场的步履中一直屡有战绩，自然在罕见病药物领域也有所部署。
看回国内罕见病药物研发，
整体上处于三种状态：
一种是国内外研发同步，国内已有针对克罗恩病、早发性帕金森病等适应症的多个品种上市；一种是国内研发进展紧追国外，国内已有多个在研品种，部分治疗药品已在中国上市，部分仍处于研发中；另一种是国内研发进展落后于国外，国外相关品种在国内均未开展研发，患者和家属只能耐心等待，希望有药可用的那一天会早日到来。（部分素材引自博鳌乐城先行区管理局）
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