药谷专访丨加速器硼中子俘获治疗BNCT国产零突破，中硼医疗是如何做到的？

硼中子俘获治疗（下称BNCT）是当前放疗领域新的风口，技术壁垒高、研发周期长，虽然入局者众多，且不乏国家队、上市企业这样的强劲代表，但真正能把尖端科学技术转化为临床可用的医疗产品，造福广大患者的却少之又少。

总部位于江宁高新区的中硼医疗是国内第一个“吃螃蟹”的企业，从完成首台套加速器BNCT设备及配套硼药（BPA）自主研发，到落地建设国内首座临床示范中心，再到启动临床前动物实验，中硼医疗一系列创新突破，不仅使我国加速器BNCT行业发生从0到1的改变，更为广大肿瘤患者带来新的希望。

那么，中硼医疗是如何啃下高技术壁垒的“硬骨头”，实现关键技术自主可控？面对未来，中硼医疗在临床推进方面又有何计划？为了让大家更深入全面的了解BNCT技术及产业发展，我们特别邀请国际中子俘获治疗学会执委理事、中硼医疗创始人兼首席科学家刘渊豪教授，请他介绍BNCT系统开发的关键点和实现医用的标准要求，分享BNCT国内发展现状，展望BNCT未来蓝图。

刘渊豪教授：硼中子俘获治疗（boron neutron capture therapy,BNCT）是一种经济高效，医院适用性强，能够填补当前癌症治疗空白的分子靶向精准治疗技术。其治疗原理是利用硼元素(¹⁰B) 与中子产生的核反应杀死肿瘤细胞。

BNCT治疗原理

在BNCT治疗中，先将携带¹⁰B 的靶向分子药物注射到人体，药物被肿瘤细胞吸收后，在中子束的照射下产生核裂变反应，释放出两个射程仅约10微米（约一个癌细胞大小）、高能量线密度的重离子，使肿瘤细胞DNA双股螺旋断键，致使肿瘤细胞不可修复而彻底死亡，从而实现在细胞水平定点击杀癌细胞而不损伤正常组织。简单来说，硼元素就像是“特洛伊木马”，利用癌细胞的特性，被癌细胞主动吸收，并与中子束里应外合，一举消灭癌细胞。

与常规治疗手段相比，BNCT治疗优势明显。首先在安全性上，BNCT是药械联合应用的创新医疗技术，从原理可知，单独的中子射束辐射剂量非常低，对正常组织的损伤远低于常规放疗。且单独的硼携带剂生物毒性微乎其微，仅在照射时发生作用，作用范围与细胞直径相当，因此可以更好的保护正常细胞，比起传统放疗具有更高的治疗质量，且避免了化疗、靶向治疗、免疫治疗的耐药性问题。

其次，BNCT可以在正常细胞和肿瘤细胞之间产生大剂量梯度，使得局部肿瘤的受照射剂量满足治疗要求，而肿瘤周围的正常组织和细胞的受照射剂量因显著低于肿瘤区域而得以保护。因此BNCT对于大范围或边界不明确的弥散状或浸润性的恶性肿瘤、需保持肢体或外形美容的复发肿瘤以及空腔器官肿瘤等具有特殊的治疗优势。

再其次，BNCT所释放的重离子可以引起DNA不可修复的损伤，能更加有效地抑制肿瘤复发，且不受传统放疗氧浓度影响，即使是乏氧细胞也有很好的治疗效果。此外，在临床实施过程中，不同于普通放疗、质子重离子治疗动辄10-30次分割照射。BNCT仅需照射1-2次，即可完成治疗。且随着更多靶向性更强、治疗效果更好的中子俘获药物出现，BNCT适应症范围将大大扩大，有望覆盖所有实体瘤患者，发展潜力巨大。

Q2：通过文献，我们了解到早在1936年就有美国科学家提出了BNCT的设想，在长达80余年的历史长河中，BNCT经历了哪些阶段，又是哪些因素阻碍了BNCT的临床发展？

刘渊豪教授：BNCT技术最早是1936年美国科学家Gorden.L.Locher提出的，以标志性事件为分界线，BNCT的发展大致经历了初期探索，曲折前行，再度繁荣三个阶段。

1936-1990为初期探索阶段，这一阶段主要是以BNCT理论建立，早期探索性试验为主，1951年2月15日，William Sweet团队在美国布鲁克海文国家实验室石磨研究反应堆开展了全球首例的BNCT人体临床研究。招募适应症主要为GBM。受制于当时中子源通量与穿透深度限制，以及早期硼携带剂无靶向选择性存在明显缺陷，BNCT研究进展缓慢。

1990-2010为曲折探索阶段，相比于早期的反应堆BNCT设施，90年代以后的反应堆中子束皆改用能量较高的“超热中子”或“超热与热中子混合”束，因此在治疗深度上获得了显著提升，取得了不错的治疗效果，但受制于核反应堆的不可普及性，以及全球反核热潮，BNCT在90年代兴起后又再次遇冷，多数BNCT反应堆因经费、环境、管理与政策因素逐步关停。

2010年至今为再度繁荣阶段，随着日本、芬兰、俄罗斯、阿根廷、以色列、意大利等国纷纷启动加速器中子源计划，基于加速器的BNCT迅速发展，2020年3月,世界上第一台加速器BNCT设备和硼药物在日本获批，BNCT在世界上首次正式进入临床应用，开启发展新篇章。

纵观BNCT发展史可以发现，早期BNCT技术依靠核反应堆作为中子源，受限于高昂的建造维护费用，严格的核安全监管程序和体积庞大的特点，难以在医院普及，未能创造出一个有利于临床研究的环境，因此2010之前BNCT发展十分有限。2010年以来，强流质子加速器技术的发展以及新型靶向硼药的开发，BNCT得到了爆发式发展，非常有望成为恶性肿瘤治疗的一线手段。

Q3：通过介绍，可以看出加速器型中子源是BNCT未来发展的主流方向。您在加速器BNCT领域经验丰富，请您为我们科普下，加速器BNCT设备的主要构成、分类和工作原理？

刘渊豪教授：加速器中子源是利用一定能量的带电粒子束，如质子束，轰击靶材料产生中子。与反应堆中子源相比，其原理与结构相对简单，具有安装简便、运维费用低、占地面积小、安全稳定等优势，适合医院建置普及。目前，基于加速器的中子源已成为BNCT行业发展的主流趋势。按加速器类型不同，基于加速器的中子源可分为三类，分别是基于射频直线加速器、回旋加速器和高压加速器的中子源。 

Q4：我们注意到，自2020年BNCT在日本上市应用后，国内BNCT赛道持续走热，多家企业涌入，虽然宣传口号喊的响亮，但真正取得突破的却寥寥无几，您认为加速器BNCT设备开发的关键技术和难点有哪些？作为大型医疗设备，加速器BNCT装置真正走向医用需要满足哪些要求和技术指标？

刘渊豪教授：自2012年，日本京都大学与住友重工首次利用基于30MeV回旋加速器的中子源开展BNCT以来，基于加速器的BNCT（Accelerator-Based BNCT，简称AB-BNCT）迎来了蓬勃发展的局面。在短短10年间，已经有中国、日本、韩国、以色列、俄罗斯、意大利、芬兰、英国、阿根廷等多个国家投入AB-BNCT设施发展。但由于技术门槛极高，全球仅有日本住友重工（SHI）、日本CICS（Cancer Intelligence Care Systems）、美国NTI（Neutron Therapeutics Inc.）、以及中硼医疗进入了AB-BNCT全套系统的产业化阶段。

医用加速器BNCT装备属于大型三类有源医疗设备，必须充分保证其安全性、有效性和可靠性。因此，根据当前的临床实践，医用加速器BNCT装备须至少由11个单元部分组成，包括质子加速器、束线控制系统、靶站与换靶系统、中子束整形系统、剂量监测系统、病患定位系统、照射控制系统、区域监测系统与安全联锁系统、设施屏蔽体与防护体、QC/QA系统、治疗计划系统。并且，这些硬件及软件必须符合ISO-13485及相关IEC要求，同时满足NMPA对于三类有源装置的相关法规。

Q5：如您所言，加速器BNCT系统设备十分复杂，涉及多个专业领域综合技术难度高，中硼医疗是如何克服重重困难，完成首台套设备研发，有哪些经验可以跟业界分享？

刘渊豪教授：创新与高要求是我们能够取得成功的关键。这主要体现在人才与平台两个方面。中硼医疗自成立以来便始终坚持人才发展战略，在江宁高新区的大力支持下，中硼医疗组建了一支涵盖核物理工程、生物技术、药学、临床医学等多领域融合、技术能力强、专业知识高的研发团队。这是中硼医疗发展的基石。

另外，BNCT是在日本、欧美发达国家兴起的尖端肿瘤治疗手段，涉及的技术门类众多，单靠某一技术创新抵御跨国巨头对中国市场的进攻，这是不现实的，因此，中硼医疗在坚持人才战略的同时，积极构筑创新矩阵，在发展战略、核心技术、解决方案、质控体系等方面实现全方位的创新。

具体而言，在产品线布局上，中硼医疗不仅仅只做BNCT硬件设备或某个单一类别的产品，而是在整个创新架构上实现BNCT全线覆盖，这也让中硼医疗成为全球唯一可提供“诊疗一体化药物+高端放疗设备+云端治疗系统+设施规划设计”BNCT完全解决方案的企业，在国内创造和引领一个新的行业。另外，中硼医疗坚持核心技术的自主研发，而非满足于过时的技术，这样才不会被外资巨头扼住喉咙。目前，中硼医疗全球专利申请超过700项，专利布局长期位居全球首位，构筑深厚的技术防护墙，同时团队多个技术创新成果获得国际原子能机构（IAEA）专家认可，成为BNCT国际标准的重要参考。

此外，中硼医疗还搭建了“产学研医”协同创新平台，以实现创新价值链条的上下联动。这个“产学研医”协同创新网络，包括以南京航空航天大学、中国药科大学、意大利国家核物理研究院、帕维亚大学、日本京都大学为代表的科研机构和高等学府，以北京协和医院、浙大二附院、厦门弘爱医院、上海交通大学附属仁济医院等为代表的知名医院等。

依托这个创新平台，中硼医疗积极开展国家重大课题项目合作，持续推进BNCT科研创新和技术升级，目前已经承接多个国家级重点科研项目，包括国家科技部“数字诊疗装备研发”“中意国际科技创新合作”等，自主研发的新一代BNCT技术位居国际领先水平。

创新和高要求意味着更长的研发周期，但我们的进度却很快，这就是我们的项目团队日以继夜的辛苦工作的成果，我们是一支有创业精神的团队，尽管很累，但我们对未来充满想象。

Q6：作为一个二元治疗技术，除了设备系统外，我们知道BNCT技术实施离不开硼药的应用，我们知道2021年中硼医疗成立了全资子公司中硼生物，请介绍下中硼在药物方面的开发投入情况，中硼是如何考虑并布局其在BNCT领域的发展与战略定位？

刘渊豪教授：如之前所述，BNCT是硼药与中子照射相结合的二元治疗方式，这其中硼药是BNCT实现对癌细胞精准打击的核心所在，也是BNCT未来适应症拓展的关键。在全球范围内，仅有日本等少数国家实现BPA(含硼氨基酸衍生物,全球首个上市的BNCT临床药物)产业化。很长时间里，我国未能实现BPA制备与生产。

为此，中硼医疗自成立之初，就确立了“药械一体化”双轮驱动战略，积极开发自主知识产权的AB-BNCT系统与BPA合成工艺及技术，成功研发了国产BNCT专用硼药改良型BPA（专利号：ZL201610665056.8、ZL201810262836.7、ZL201810262791.3），全新的合成工艺大大提升合成效率与成本控制。2017年起，中硼ZP001-BPA由战略合作伙伴东诚药业在中国医学科学院药物研究所雷平生研究员的指导下研究开发，完成中试生产，并完成原料药和制剂药学研究。

2021年，经过在硼药管线的多年运营，中硼医疗将其生物医药团队独立拆分成立了中硼生物医药有限公司（下称“中硼生物”），形成了以中硼医疗为主体的一体两翼，药械并举的新发展格局。

作为中硼医疗发展战略的重要一极，中硼生物坚持原创研究，专注BNCT载硼药物研发和临床转化，目前已布局多条创新药研发管线，在研创新药涵盖多个实体瘤领域。此外，中硼生物依托全国首台套AB-BNCT临床应用示范项目，以及母公司中硼医疗在医学物理、辐射生物、剂量检测、临床实践等方面的经验积累和技术优势，建立中子俘获治疗药物评价中心，旨在打造我国BNCT新药转化的试点示范，推动新型含硼靶向药物及其他中子俘获剂的临床转化，为BNCT适应症拓展及产业发展提供公共服务平台支撑。

Q7：首台套设备完成安装后，系统验证及临床转化是BNCT能否应用的关键，中硼医疗是如何规划开展临床的，目前进展到哪一步，存在哪些困难，距离获批上市还需要多长时间？

刘渊豪教授：自去年8月厦门中心的加速器BNCT设施成功出束后，我们一直在积极开展药械联合的临床前评价实验，完成多批次动物照射实验。预计今年，我们的设备可以调试达到主要设计指标，实现全功率稳定运行。同时，我们希望在今年四季度开展首次人体临床研究，在此基础上2023年开展注册类人体临床试验，全速推进BNCT上市应用。

Q8：在新时代，中国高铁跑出加速度，实现由“追赶者”到“领跑者”的角色转换，成为代表中国形象的“亮丽名片”。当下，在新医疗技术层面，以中硼医疗为代表的中国BNCT创新力量与国际竞争者几乎站在同一起跑线，那么五到十年之后，BNCT是否有可能成为新的出口名片？

刘渊豪教授：在去年底中国化学会第三届全国硼化学会议上，陈和生院士明确表示，在BNCT这条新赛道上，我们与国外几乎站在同一起跑线上。除厦门BNCT中心外，东莞、莆田、海南等地也正在积极规划布建BNCT设施。预计未来5-6年，中国BNCT设施将超过10座。届时，中国也将成为全球BNCT原创技术策源地和科技创新高地，向全球输出BNCT产品和技术。在不久的未来，我相信BNCT势必将成为中国高端制造业走向世界的又一张“金名片”。