Cell | 张泽民/季加孚/步召德合作揭示多癌种内髓系细胞特征图谱 ​

撰文 | 程斯进、李子逸

责编 | 兮

2021年2月4日，北京大学生物医学前沿创新中心 （BIOPIC） 、生命科学学院、北京未来基因诊断高精尖创新中心 （ICG） 张泽民课题组联合北京大学肿瘤医院步召德课题组和季加孚课题组，在Cell上发表了题为 A Pan-Cancer Single-Cell Transcriptional Atlas of Tumor Infiltrating Myeloid Cells 的研究论文。 该研究在单细胞水平对15个癌种内肿瘤浸润髓系细胞进行了系统性的刻画，比较了肥大细胞、树突状细胞以及肿瘤相关巨噬细胞在不同癌种内的特性，为靶向不同癌种内髓系细胞的免疫治疗提供了重要依据。

图1 课题设计及主要结论

研

究

思

路

肿瘤具有复杂的生态系统。癌细胞通过与多种其他类型的细胞 （如免疫细胞） 相互作用形成复杂的细胞调控网络 【1】 。除淋巴细胞外，髓系细胞也是肿瘤浸润免疫细胞的重要组成成分之一，它在调节肿瘤炎症反应以及血管生成等方面发挥着重要作用 【2,3】 ，因而成为临床研究中癌症治疗的又一热门靶细胞 【4】 。尽管单细胞转录组测序技术已经被广泛应用于刻画肿瘤浸润免疫细胞特征 【5-9】 ，并在特定癌种内鉴定出新的髓系细胞类群，但是这些新鉴定的髓系细胞类群是否广泛存在于各类肿瘤内部目前仍不可知。因此，研究者通过整合实验室自己产出的单细胞转录组测序数据及已发表的公共数据，构建了15个癌种内的髓系细胞图谱，并系统性地比较了各髓系细胞类群在不同癌种间组成、发育及功能上的异同。

主

要

发

现

1. 肥大细胞在多癌种内呈现不同的功能状态

研究人员通过整合实验室产出的单细胞转录组测序数据及已发表的公共数据 （共210名患者，15个癌种） ，经过严格的质量控制后，获得共138,161个髓系细胞的单细胞转录组数据。在每个癌种中，研究人员首先鉴定出三类主要髓系细胞类群 （肥大细胞、树突状细胞和单核细胞/巨噬细胞） ，对于异质性较高的树突状细胞和单核细胞/巨噬细胞，研究人员又对它们分别进行无监督聚类，并注释出各细胞亚群。

在对比各类髓系细胞类群在不同癌种内的分布和功能特征后，研究人员发现鼻咽癌肿瘤浸润的肥大细胞中TNF⁺/VEGFA⁺细胞比例明显高于其他癌种，提示鼻咽癌肿瘤中浸润的肥大细胞可能具有更强的抗肿瘤特性，相应的临床生存分析进一步支持了这一结论。随后，通过NicheNet及CellPhoneDB对细胞间相互作用网络进行分析，研究人员推测鼻咽癌肿瘤内部富集的IL1B⁺巨噬细胞可以通过IL1B-ADRB2间的相互作用诱导肥大细胞的抗肿瘤特性。

2. 激活态的LAMP3⁺ cDC广泛存在于多种肿瘤内

研究人员所在课题组在前期研究中首次报道了在肝癌肿瘤内部存在一类新的成熟态树突状细胞，该细胞类群高表达LAMP3、迁移信号CCR7及PD-L1等 【9】 ，但在其它肿瘤中是否存在对应类群及其发育来源仍未有明确结论。在此，研究人员发现LAMP3⁺ cDC细胞广泛存在于15个癌种中，并可以根据其发育起源分为cDC1来源的和cDC2来源的LAMP3⁺ cDC。通过深入分析来源不同的LAMP3⁺ cDC在转录组上的差异，研究人员进一步刻画了这两类LAMP3⁺ cDC在形成过程中所接受的外界信号的差异，以及这两类LAMP3⁺ cDC呈现的不同功能特征。例如，IL-4和IL-12β可以促进cDC1细胞分化为成熟的LAMP3⁺ cDC。这些cDC1来源的LAMP3⁺ cDC细胞又可以通过表达IL12B和BTLA，分别参与诱导Th1细胞和Treg的分化。

3. 肿瘤相关巨噬细胞在不同癌种内存在高度异质性

研究人员所在课题组报道了在结直肠癌肿瘤内部存在肿瘤特异性的SPP1⁺ TAM细胞，主要发挥促血管及促进肿瘤转移的功能【8】。通过对比不同癌种内髓系细胞亚群组成及转录组的相似性，研究人员发现巨噬细胞在不同癌肿内呈现高度异质性。特别地，不同类型癌症中均存在着上调促血管生成相关信号通路的巨噬细胞类群。尽管促血管相关TAM细胞在不同癌种内呈现不同的特征标记基因 （结直肠癌、肺癌等：SPP1⁺ TAM；肾癌：FN1⁺ TAM；乳腺癌：VCAN⁺ TAM） ，转录组相似性分析表明这些促血管相关TAM细胞类群间仍具有较高的相似性，且该类群在多个癌种中与肿瘤患者较差的预后显著相关。这一结果表明靶向肿瘤相关巨噬细胞的免疫治疗方案尤其需要考虑其在不同癌种内的转录特异性。

讨

论

本项研究首次通过泛癌分析刻画了肿瘤浸润髓系细胞在不同癌种内的特征图谱，并系统性地对比了各类髓系细胞类群在不同癌种内组成和功能上的差异。 此项工作，可为人们进一步研究髓系细胞类群功能影响，以及开发新的靶向髓系细胞的免疫疗法提供新的思路。本研究为在鼻咽癌中开展靶向肥大细胞的免疫疗法提供了全新思路；为LAMP3+ cDC细胞的潜在来源及其在肿瘤免疫中发挥的功能提供了依据；并为后续开发特异性靶向不同癌种内肿瘤相关巨噬细胞的免疫疗法奠定了基础。

为方便研究人员对相关领域进行深入探究，本研究中所产生的所有单细胞数据已上传至交互式网站，可通过 http://panmyeloid.cancer-pku.cn 进行查看。

北京大学生命科学学院博士后程斯进，北京大学生命科学学院博士毕业生李子逸 （现上海交通大学医学院免疫学研究所博士后） 为该论文的并列第一作者，北京大学BIOPIC和生命科学学院张泽民教授、北京大学肿瘤医院步召德和季加孚为该论文的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00010-6

制版人：十一

参考文献

1.Hanahan, D. and R.A. Weinberg, Hallmarks of cancer: the next generation.  Cell , 2011. 144(5): p. 646-74.

2.Schmid, M.C. and J.A. Varner, Myeloid cells in the tumor microenvironment: modulation of tumor angiogenesis and tumor inflammation. J Oncol, 2010. 2010: p. 201026.

3.Engblom, C., C. Pfirschke, and M.J. Pittet, The role of myeloid cells in cancer therapies. Nat Rev Cancer, 2016. 16(7): p. 447-62.

4.Nakamura, K. and M.J. Smyth, Myeloid immunosuppression and immune checkpoints in the tumor microenvironment. Cell Mol Immunol, 2019.

5.Sharma, A., et al., Onco-fetal Reprogramming of Endothelial Cells Drives Immunosuppressive Macrophages in Hepatocellular Carcinoma. Cell, 2020.

6.Azizi, E., et al., Single-Cell Map of Diverse Immune Phenotypes in the Breast Tumor Microenvironment. Cell, 2018. 174(5): p. 1293-1308 e36.

7.Zilionis, R., et al., Single-Cell Transcriptomics of Human and Mouse Lung Cancers Reveals Conserved Myeloid Populations across Individuals and Species. Immunity, 2019. 50(5): p. 1317-1334 e10.

8.Zhang, L., et al., Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer. Cell, 2020. 181(2): p. 442-459 e29.

9.Zhang, Q., et al., Landscape and Dynamics of Single Immune Cells in Hepatocellular Carcinoma. Cell, 2019. 179(4): p. 829-845 e20.

10.Trinchieri, G., Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nature Reviews Immunology, 2003. 3(2): p. 133-146.

11.Simon, T. and J.S. Bromberg, BTLA(+) Dendritic Cells: The Regulatory T Cell Force Awakens. Immunity, 2016. 45(5): p. 956-958.

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