​JBC 封面 | 田见晖团队揭示附植期间的母胎对话新机制

责编 | 酶美

在哺乳动物中，胚胎的成功附植取决于健康胚胎与接受态子宫间精密的对话互作，包括分泌的配体，互作的受体以及作用的通路。而在人类和牛羊等家畜动物中普遍存在着胚胎附植失败的问题。在自然受孕中大约有75%的妊娠失败是由附植失败所导致的，而附植失败也是辅助生殖中的主要问题 【1,2,3】。此外，目前针对互作的研究工作大都以转录组数据为基础进行探索，而缺乏蛋白质层面的互作研究。因此从蛋白质层面深入探索胚胎-子宫互作不仅可以加深对胚胎附植的理解，而且对临床妊娠干预策略的制定有重大指导意义。

近期，中国农业大学田见晖教授团队的安磊教授在Journal of Biological Chemistry（JBC）以封面形式正式发表了题为A proteomic atlas of ligand-receptor interactions at the ovine maternal-fetal interface reveals the role of histone lactylation in uterine remodeling的研究论文。该研究利用绵羊作为模型，不仅建立了首个胚胎附植期间母胎对话的蛋白质图谱，更率先揭示了孕体利用糖酵解产生的乳酸作为妊娠信号，通过增强母体子宫组蛋白乳酸化，促进子宫向接受态转变的新机制。

胚胎附植过程中精确的母胎对话是妊娠建立的关键。在这一窗口期，异常母胎对话导致的附植失败，不仅是动物繁殖管理面临的最大挑战，也是人类临床中妊娠丢失最主要的原因之一。由于缺乏有效的手段和思路，此前的工作只能孤立地关注附植窗口期的胚胎或子宫，难以系统研究其中的母胎对话关系，因此该过程的机制研究一直是繁殖和发育学研究的焦点和难点。

此前，团队率先揭示人工授精胚胎在附植期间的异常母胎对话机制，提出母体“供给”不足，人工授精胚胎自身“过度补偿”的概念【4】。在此基础上，为了进一步探究母胎对话的机制，团队关注到体内正常发育过程中的母胎对话。在该项研究中，团队利用绵羊作为模型，测定妊娠17天绵羊的孕体与子宫阜区和子宫阜间区的蛋白质组，随后引入“配体-受体-通路”的整合分析策略，建立了首个孕体-子宫蛋白互作图谱。

团队利用该图谱挖掘出多个全新的母胎对话通路，首先作者通过体外附植模型，以及小鼠模型验证了ALB和CLDN4在附植期间母胎界面的共定位以及互作。随后通过抗体阻断实验屏蔽ALB或者CLDN4的功能，证实ALB-CLDN4- cell adhesion在附植期间的重要作用。

更重要的是，揭示了附植过程中孕体利用糖酵解增强产生的大量乳酸，作为妊娠信号作用于子宫，以增强子宫的组蛋白乳酸化水平，从而调节子宫接受态的新机制。进一步研究人员通过对ChIP-seq与RNA-seq联合分析提出：子宫乳酸化水平增强可能影响子宫凋亡、细胞黏附、免疫反应、细胞增殖、氧化应激等众多与子宫接受态建立相关的重要过程，并且利用不同的模型通过体内体外实验证实了这一猜想。

综上研究人员提出：绵羊胚胎附植期间，胚胎糖酵解不断增强，促进乳酸分泌作用到子宫，提高子宫组蛋白乳酸化水平，进而促进子宫接受态转化，影响包括氧化还原平衡、细胞凋亡、细胞增殖、细胞黏附以及免疫耐受等子宫接受态建立相关反应。

该研究不仅通过全面解析胚胎附植期间的母胎互作图谱，揭示了母胎对话的全新机制，并且为优化动物繁殖管理方案和制定临床干预策略，改善自然繁殖或者辅助生殖后的妊娠结局，提供了重要线索。

中国农业大学动物科学技术学院田见晖教授团队的安磊教授为论文通讯作者，团队博士研究生杨潜颖、博士后刘娟为论文共同第一作者。

封面链接：

https://www.jbc.org/issue/S0021-9258(22)X0002-1

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925821012655

制版人：十一

参考文献

1. Wang, H., and Dey, S. K. (2006) Roadmap to embryo implantation: Clues from mouse models. Nat. Rev. Genet. 7, 185–199.

2. Norwitz, E. R., Schust, D. J., and Fisher, S. J. (2001) Implantation and the survival of early pregnancy. N. Engl. J. Med. 345, 1400–1408

3. Edwards, R. G. (2006) Human implantation: The last barrier in assisted reproduction technologies? Reprod. Biomed. Online 13, 887–904

4.  Yang, Q., Fu, W., Wang, Y. et al. The proteome of IVF-induced aberrant embryo-maternal crosstalk by implantation stage in ewes. J Animal Sci Biotechnol 11, 7 (2020).

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