我国表型组研究获重大突破：指纹与身体发育基因关联 可研究疾病早期识别

我国表型组研究获重大突破 首次揭示指纹与身体发育基因关联

指纹是人人都有的皮肤特征，而它与我们的身体发育及健康状况有什么联系吗？日前由复旦大学、中科院上海营养与健康研究所牵头的一项研究首次揭示出这个奥秘，确认了人类指纹和肢体发育有高度的基因关联，这项重大成果今天(1月7日)刊发在国际顶级生物学期刊《细胞》杂志2022年第一期上。

长期以来，人们普遍认为指纹只是一种与皮肤有关的遗传特征，2018年我国发起“人类表型组”国际大科学计划，对各种人类生命特征进行更加深入的遗传学研究。复旦大学和中科院相关团队联合国内外十多家科研机构，采集到多种族群体的指纹花纹，分析了近百万遗传位点，最终确认是肢体发育相关基因在指纹花纹表型的形成中发挥了主导作用。

中科院上海营养与健康研究所汪思佳研究员团队、爱丁堡大学Denis Headon教授团队和复旦大学金力院士团队联合国内外十余家科研机构经过深入研究指出人类肢体发育相关基因在指纹花纹表型的形成中发挥了关键作用，并以《肢体发育基因构成人类指纹花纹差异的基础》为题发表于2022年第一期《细胞》（Cell）主刊，有望为研究通过肤纹表型实现特定疾病的早期识别与筛查提供新思路。

指纹花纹表型与何处基因密切相关，其背后有着怎样的遗传学机制？皮纹表型如何助力识别潜在疾病风险？这项成果还有哪些重大意义？详见↓

析理入微，解析指纹花纹遗传学结构

研究者们从定位与指纹花纹表型相关的遗传变异入手，面向23,000多例个体进行全基因组关联扫描与多群体荟萃分析，从中识别出43个与人类指纹花纹相关的遗传基因座。

他们观察发现，这些基因显著富集在肢体发育与形成的相关通路，而非皮肤发育相关通路。其中，位于3q26.2区域临近EVI1基因的变异位点与中间三枚手指指纹的复合表型显著相关，从而为上世纪初即被发现的“指纹模块现象”（中间三枚手指指纹高度相关）提供了表型组学和遗传学解释。

不止于此，基于小鼠动物模型和人胚胎组织的实验观察，团队发现，人类胎儿组织从肢体发育到皮纹形成的系列过程中，支持EVI1基因发挥塑造四肢和手指作用的，正是表达于肢体发育期的间充质细胞，而非皮肤发育期的上皮细胞。这进一步与研究结论相印合：指纹相关基因恰通过调控肢体发育来影响指纹花纹的形成。

通过多表型关联分析，该研究亦发现指纹花纹与手指长度比例间紧密相关性，两者共有相同遗传基础。如小指相对越长，掌长相对越短，双手斗型花纹越多；而食指远端指节（指纹形成处）相对越长，斗形花纹则越少。

前景广博，助力识别潜在疾病风险

肤纹表型是人体外观表型的重要组成部分，和人体其它表型与疾病都有密切的联系。通过这项研究，研究人员揭示了影响指纹花纹形成的是一系列肢体发育相关的重要基因，而这些基因在人体发育中往往起着重要的“一因多效”作用。有如比邻排列的“多米诺骨牌”，肢体发育基因是指纹的内在影响因素。

该项研究为肤纹与人体其它表型与疾病的关联研究提供了重要理论基础，有望打通宏观与微观表型的联系与作用机制。例如，科学界已经发现不同的皮纹表型与许多先天遗传性疾病之间的关联，比如唐氏综合征患者可能会有断掌、足拇趾弓状球纹等特征。汪思佳团队正和复旦大学附属儿科医院等医疗机构合作，希望将相关研究成果尽早运用在新生儿先天性疾病的早期筛查中，实现早诊断、早治疗。

范式革新，展现人类表型组学创新策源重大意义

本项成果是人类表型组研究的一个经典案例，很好地体现了人类表型组学作为一种新范式具有创新策源的重大科学意义。本次复旦和中科院团队基于人类表型组计划“测一切之可测”的理念，通过大规模采集相关数据后进行解析研究，首次发现了指纹花纹和肢体表型之间存在强关联，而强关联背后的作用机理，则在于指纹花纹的形成和肢体的发育受到同一个基因EVI1的影响。这是一种典型的人类表型组学的研究范式与方法。

人类表型组，是人体所有生物特征的集合。开展人类表型组研究一个很重要的目的，就是要发现基因-表型-环境之间以及宏观-微观表型之间的关联机制、尤其是“强关联”及其背后的机制。复旦大学正和国内外伙伴一起大力推动人类表型组大科学计划，将对相当规模的志愿者群体尽可能多、尽可能全地采集表型数据，进而发现并解析表型之间的强关联、尤其是那些现在科学家还没有注意到的、与人类健康息息相关的表型间的强关联，最终形成一张由各种强关联组成的“导航图”，为未来的生命健康研究提供新的指引和方向。

目前，经过来自不同机构的中国科学家团队的通力合作基于复旦在上海开展的800余人、每人测量近3万个表型的队列研究，已经初步绘制了全球首张“人类表型组导航图”，发现了150余万个强关联，其中跨领域强关联占39%，大部分是科学界首次发现。这张“导航图”，为科学界带来了海量的“问号”，正等待科学家去进一步研究、破解，这也是研究人员下一步的重要工作之一。

复旦大学博士后 李金喜：最终筛选到指纹发育相关，有43个基因座，其实包含着位点也是几千个。我们其实还是比较惊讶，一下找到这么多，并且他们之间还是有非常强的规律性，同时指向肢体发育。

中科院上海营养与健康研究所研究员 汪思佳：比如说手指的长度，我们发现斗型花纹越多的人，他的小指就越长，这个就非常有意思。这项研究最有突破性的就是，以前从来没有发现过指纹花纹差异背后到底是什么基因造成的，我们是第一次发现指纹的差异背后是肢体发育相关基因造成的。

首次破解指纹的基因密码，不但是理论成果，也预示着人类表型组研究的长远前景。通过人体外部特征与遗传基因的深入研究，在先天疾病早筛、人体病变预防、职业体质选拔等各领域具有重大价值，目前科研团队已经与医疗机构展开合作，进一步拓展在应用领域的实践研究。

中科院上海营养与健康研究所研究员 汪思佳：我们是拿唐氏综合征为例子来看，一个小孩子生下来之后，我拿到了他的指纹特征之后，我可以有98%的准确率可以判断出这个小孩子到底是不是有唐氏综合征，如果你在0岁的时候发现的话，这个干预和两岁时再发现的干预效果是非常不一样的，最后可以导致的就是生活能不能自理的差异。

中科院院士 复旦大学校长 金力：人类表型组是指人体所有的生物特征的集合，我们开展表型组研究一个很重要的目的就是要发现基因表型和环境以及宏观和微观表现之间的关联机制，尤其是那些现在科学家还没有注意到的，与人类健康息息相关的表型间的强关联，也为我们科学界带来了海量的问号，正等待着我们科学家去进一步研究破解。

“人类表型组”国际大科学计划介绍：

2018年第二届国际人类表型组研讨会上，“人类表型组计划国际协作组”和“中国人类表型组研究协作组”宣告成立，聚焦人类生命密码新解读。这标志着由中国科学家倡议发起的“人类表型组”国际大科学计划已得到多国科学家的认同和参与。

“人类表型组”国际大科学计划将聚集国内外数百名科学家，对人体从宏观至微观的多个层次的表型特征进行跨尺度多维度研究，首次在国际上建立先进的人类表型组学研究平台。

中国科学院院士、复旦大学副校长金力与来自澳大利亚、美国的两位科学家担任“人类表型组计划国际协作组”理事会共同主席，来自16个国家的20多位相关领域顶级专家为协作组理事会成员。理事会下设“标准与技术规范”“知识产权、数据共享与数据安全”“伦理与法律社会问题”3个专业委员会，秘书处设在复旦大学人类表型组研究院。

2014年，复旦大学筹备发起“人类表型组”国际大科学计划。2015年，科技部基础性工作专项支持启动全球首个大规模人类表型组研究项目《中国各民族体质人类表型特征调查》。2017年11月，“国际人类表型组计划（一期）项目”作为上海市首批市级科技重大专项予以立项，总经费5.57亿元。

目前，国内外都已初步形成“人类表型组”国际大科学计划协作机制。国内已经汇聚北京大学、清华大学、复旦大学、中国科学院等30家高校和科研院所，以及20家三甲医院、5家国内知名企业，拟在上海、北京、重庆、广州等地分别成立人类表型组研究中心。在国际上，美国、英国、德国、日本等15个国家的21家著名研究机构专家参与，基本完成国际布局的前期协调工作。

复旦大学作为“人类表型组”国际大科学计划的主要发起单位，将在整个计划中发挥组织协调作用。金力表示，此项计划将进一步提升我国战略前沿领域创新能力和国际影响力，同时也为人类的健康事业，为建设人类命运共同体作出新的贡献。

自2001年“人类基因组计划”完成，人类表型组研究已成为生命科学和生物医学研究新的战略制高点。“有了船和导航技术，人类可以探索世界；有了天文望远镜，人类可以探索宇宙。人类表型组研究，是为探索人体内部世界。”金力介绍，人类表型组研究需开展对人体的精密测量，对系统的精细解构，并在此基础上实现精准干预与调控。

目前已有500+行业精英加入基因俱乐部