下一代的抗体药物：双抗全球研发进展概览

双抗相比单抗联合疗法在疗效、安全性方面更具优势，被誉为 “下一代的抗体药物”。

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双抗药物全球研发进展

根据不完全统计，截至2021-07-24，全球共有980款双抗药物，除去处于暂停、终止和没有研发状态更新的药物以外，目前处于有效研发阶段的双抗药物共有712个，其中处于临床前和发现阶段的项目数占比超过75%，处于临床阶段的项目数仅占24%。

根据Journal of Hematology&Oncology的一篇文献，2020年检索到272个有关双抗药物研究的临床试验。29%的研究来自中国机构，仅次于美国，排名第二。双抗药物的临床试验主要集中在I期、I/II期和II期， III期临床试验数量仍然很少。从靶点和MOA角度，全球主要关注靶向CD3靶向的双抗，MOA为T细胞重定向；而国内研究更多靶向PD-1/PD-L1，MOA为双免疫检查点阻断。

图1.全球双抗药物临床研究趋势

图2.中国双抗药物临床研究趋势

图3.全球在临床双抗药物靶点分布

图4.中国在临床双抗药物靶点分布

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全球已上市5款双抗

截至2022年4月，全球共有4款药物处于获批状态（历史5款，1款退市）。

图5.全球已获批双抗药物

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国内双抗临床进展

2022年3月和铂医药向CDE提交了HBM7008的IND申请，其为国内首个4-1BB/B7-H4双抗。

嘉和生物提交了GB261的IND申请，其适应症为非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病，该药已经于2021年9月在澳大利亚开始一期临床研究。

齐鲁药业提交了QLS31904的IND申请，国内同靶点有安进的AMG757，适应症为非小细胞肺癌。

圣和药业SH010提交了IND申请，该靶点国内进展最快的是康方生物的Cadonilimab,目前已提交上市申请，适应症为宫颈癌。

图6：来自药闻窗

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双抗的临床价值

1）对比两个单抗联用，潜在的安全性优化、疗效优化，以及技术成熟后的费用下降。

2）通过新功能——桥接，可以直接招募免疫细胞，起到更强的杀伤作用。待开发的还有穿越血脑屏障的功能。

3）通过新功能——和一个细胞上的2个靶点结合，可以起到双重信号阻断的作用，防止旁路信号的激活。

图7：处于III及以上临床阶段药物统计

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双抗的结构和分类

不同于单抗模式的单一性，双抗由于其尺寸、结构域、PK/PD的多样性而具有多种不同的模式。根据其结构，在本文中，总结了不同模式的双抗，并总共分为28类

双抗的结构在单抗上进行调整。为实现识别2个抗原/表位的功能，目前已经设计出约30种基础框架，主要划分为：

1）Fc结构域

有Fc结构域的抗体结构更类似天然的IgG，在血液中更稳定；同时效用更强，能激活补体相关的信号通路，以及诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。

无Fc结构域的抗体结构，稳定性差，以及无法激活补体相关的信号通路。安进的无Fc结构域药物Blincyto血液半衰期2.11小时。

2）基础结构单元和组合

基础结构单元分为单域抗体（SDA）、可变区（Fv）、单链可变区、抗原结合区、单链抗原结合区这5种。识别表位1*识别表位2的组合有15种。

3）识别抗原的数量/比例

双抗，根据单个分子识别抗原的数量组合，又分为1+1，1+2，2+2等，进一步丰富了双抗的种类。

图8所示

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双抗的优势

与单抗相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性。

1）两个抗原结合位点可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，重新定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力；

2）可以同时阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性；

3）与两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在增加结合特异性，降低脱靶等引起的副作用。

图9.单抗与双抗的区

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双抗的缺势

1）链错配

2）Fc片段引发的问题

3）功能性、亲和力、效价等

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结语

目前，随着单抗各靶点不断进入红海竞争状态，双抗已然成为医药研发新的热门领域。在国内，近年来双特异性抗体就已迎来研发热潮，新进展不断。不过需要注意的是，近年双抗研发的热门趋势渐长，以及庞大的市场潜力，正在吸引越来越多企业加码布局。受此影响，未来或出现研发扎堆的现象，赛道也会变得拥挤，因此药企需提前布局，避免同质化竞争加剧的情况。

*部分文章来源：凯莱英，今晚有约，药闻窗，肽研社

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