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胚胎干细胞是早期胚胎中分离出来的一类具有多能性的干细胞，它具有可以在体外无限增殖、自我更新和多向分化的特点。胚胎干细胞可以分化为机体几乎所有的细胞类型，其多能性不仅在体内直接决定了机体随后的正常发育，在医学上也具有重要的研究价值和应用前景。在基因表达调控中，蛋白翻译是直接决定蛋白合成的关键环节。近年来的研究报道指出，胚胎干细胞具有不同于普通分化细胞的蛋白翻译机制，并且此特殊的蛋白翻译机制对机体的正常发育至关重要【1】。对胚胎干细胞蛋白翻译的破坏会迅速引起染色质构象的改变，损坏干细胞分化能力【2】。对于翻译来说，起始阶段是其关键的限速步骤。但是在胚胎干细胞中与此相关的分子机制还尚不清楚。
2022年3月30日，美国哥伦比亚大学欧文医学中心（Columbia University Irving Medical Center）王建龙教授团队在Science Advances杂志在线发表了题为eIF4A2 targets developmental potency and histone H3.3 transcripts for translational control of stem cell pluripotency的研究论文【3】。该论文从蛋白翻译起始相关的基因中筛选并发现了eIF4A2调控胚胎干细胞的稳态维持，并深入阐明了eIF4A2介导的特异性蛋白翻译维持胚胎干细胞多能性的分子机制。
在本研究中，通过RNA测序和SILAC细胞差异蛋白表达谱定量分析，研究团队发现在胚胎干细胞中敲低eIF4A2，分化基因和全能性基因（胚胎干细胞中存在极少数的类似胚胎发育2-细胞期的全能性细胞，此类细胞表达全能性基因标记Zscan4）的RNA和蛋白表达水平都明显上升，但多能性基因只有蛋白水平下降。进一步通过对eIF4A2的RNA靶点测序 （eCLIP-seq）【4】、核糖体印迹测序 (Ribosome profiling) 【5】、荧光素酶检测等实验技术，团队发现在蛋白翻译中，eIF4A2既有激活作用，也有抑制作用。eIF4A2直接参与招募核糖体到靶点RNA，从而起始蛋白翻译表达蛋白。作为蛋白翻译激活子，eIF4A2有两种激活方式：一种依赖于Rps26 (一种核糖体蛋白)，eIF4A2和Rps26激活Polycomb组分和特定组蛋白Histone H3.3，从而维持在胚胎干细胞中抑制分化基因的重要抑制性表观修饰H3K27me3；另一种不依赖Rps26，eIF4A2直接激活多能性基因，包括多能性核心转录因子Oct4、Nanog和Sox2。另一方面，eIF4A2可以直接激活Ddx6的蛋白翻译（Ddx6在RNA蛋白表达上有重要抑制作用【6】），并且与Ddx6蛋白直接作用一起抑制全能性基因标记Zscan4的表达，对于抑制胚胎干细胞中的全能性基因和全能性细胞有重要作用。综上所述，该研究表明了eIF4A2介导的蛋白翻译起始在胚胎干细胞稳态维持中发挥了重要的调控作用。
图. eIF4A2介导的蛋白翻译起始，在胚胎干细胞多能性的稳态维持中发挥重要调控作用
美国哥伦比亚大学欧文医学中心李丹博士（西奈山伊坎医学院博士毕业）为本文的第一作者；美国哥伦比亚大学欧文医学中心王建龙教授（原西奈山伊坎医学院教授）为本文通讯作者。
王建龙教授从事多能性细胞和癌细胞中干细胞性的分子机制研究（http://www.stemcellwanglab.com/），现招聘博士后科研人员。欢迎有干细胞、癌症领域相关研究经验并且发表过论文的博士申请。
原文链接
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm0478
参考文献
1. Saba, J.A., Liakath-Ali, K., Green, R. and Watt, F.M. (2021) Translational control of stem cell function. Nat Rev Mol Cell Biol.
2. Bulut-Karslioglu, A., Macrae, T.A., Oses-Prieto, J.A., Covarrubias, S., Percharde, M., Ku, G., Diaz, A., McManus, M.T., Burlingame, A.L. and Ramalho-Santos, M. (2018) The Transcriptionally Permissive Chromatin State of Embryonic Stem Cells Is Acutely Tuned to Translational Output. Cell Stem Cell, 22, 369-383.e368.
3. Li, D., Yang, J., Huang, X., Zhou, H. and Wang, J. (2022) eIF4A2 targets developmental potency and histone H3.3 transcripts for translational control of stem cell pluripotency. Sci Adv, 8, eabm0478.
4. Van Nostrand, E.L., Pratt, G.A., Shishkin, A.A., Gelboin-Burkhart, C., Fang, M.Y., Sundararaman, B., Blue, S.M., Nguyen, T.B., Surka, C., Elkins, K. et al. (2016) Robust transcriptome-wide discovery of RNA-binding protein binding sites with enhanced CLIP (eCLIP). Nature Methods, 13, 508-514.
5. Ingolia, N.T., Hussmann, J.A. and Weissman, J.S. (2019) Ribosome Profiling: Global Views of Translation. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 11, a032698-a032698.
6. Di Stefano, B., Luo, E.C., Haggerty, C., Aigner, S., Charlton, J., Brumbaugh, J., Ji, F., Rabano Jiménez, I., Clowers, K.J., Huebner, A.J. et al. (2019) The RNA Helicase DDX6 Controls Cellular Plasticity by Modulating P-Body Homeostasis. Cell Stem Cell, 25, 622-638.e613.
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