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2020年8月13日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年8月11日，华盛顿大学医学院Marco Colonna团队在Cell 在线发表题为“TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy”的文章。
该研究发现TREM2可能是肿瘤免疫的新策略， Trem2 -/-小鼠比野生型小鼠对各种癌症的生长更有抵抗力，并且与抗PD-1免疫疗法联合使用时，在小鼠模型中可以完全消除肿瘤。
“从本质上讲，我们已经找到了新的工具，以提高肿瘤免疫治疗，”该方法的核心就是TREM2，华盛顿大学教授Marco Colonna博士表示：“TREM2是一种髓样受体，可在阿尔茨海默氏病期间传递维持小胶质细胞反应的细胞内信号。”
TREM2在癌症治疗中的价值在于，可以通过浸润肿瘤的巨噬细胞表达，从而产生免疫抑制性微环境。
这项研究正在扩展到多种癌症类型，Colonna博士表示，在200多种人类癌症中以及多种亚型中都发现了TREM2表达。Colonna博士说，下一步是使用人类版本的TREM2进行动物测试。“如果可行，我认为我们已经准备好进行临床试验。”
同时，以色列魏兹曼科学研究所的研究人员在同一期Cell杂志上发表了互补性研究成果，该研究使用了一种称为INs-seq的新型单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，发现了新型Arg1 + Trem2 +调节性髓样（Mreg）细胞，并鉴定了标记，代谢活性和与这些细胞相关的途径。
魏兹曼研究人员表示：“小鼠TREM2的基因消融抑制了肿瘤内Mreg细胞的积累，导致功能异常的CD8 + T细胞明显减少，并减少了肿瘤生长。”
这两篇论文是肿瘤细胞中TREM2的存在与肿瘤进展相关的最新研究。尽管需要完成更多的研究并将其推向临床，但抑制TREM2似乎是治疗甚至具有免疫治疗抗性的癌症的有前途的方法。
肿瘤免疫疗法
肿瘤免疫疗法是新型的癌症治疗手段，现在研究比较广泛的治疗方式包括：
免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂作用于T细胞上的抑制性受体，如CTLA-4和PD-1等，其能诱导多种肿瘤的免疫反应。1987年由美国免疫学家James Allison发现第一个免疫检查点CTLA-4，并用了10年时间验证其功能。
1992年，日本免疫学家Tasuku Honjo通过消减杂交的方法分离并鉴定出PD-1基因，对PD-1进行了初步的研究，发现PD-1在某种程度上参与负调节免疫功能。
1999年，耶鲁大学的免疫学家陈列平教授独立发现了PD-L1，他称之为B7-H1。2002年，陈列平教授发表文章首次揭示了PD-L1在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用，发明了以抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗癌症的方法。
2011年，CTLA-4抑制药物Ipilimumab获FDA批准上市，成为世界上第一个获批的免疫检查点抑制药物。
2013年，癌症的免疫治疗被Science评为年度十大科学突破之首，正式开启肿瘤免疫治疗新篇章。
2014年，第一个PD-1抑制剂nivolumab获FDA批准治疗黑色素瘤以及其他适应症，随后第二个PD-1抑制剂pembrolizumab获FDA批准治疗黑色素瘤和肺癌以及其他的适应症。
2016年，PD-L1 抑制剂atezolizumab获FDA批准治疗尿路上皮癌，至此PD-1/PD-L1肿瘤治疗的大幕被拉开。
2018年，诺贝尔医学奖授予美国免疫学家James Allison以及日本免疫学家Tasuku Honjo，以表彰他们在肿瘤免疫领域做出的重要贡献。
目前免疫检查点主流靶点还是PD-1/PD-L1，但也还有许多其他检测靶点药物也进入到了临床时期，包括IDO-1、KIR、LAG-3、4-1BB、OX40、TIM-3、B7-H3、GITR、VISTA以及CD27等。
以PD-1为例，目前美国FDA共批准了3款PD-1单抗药物上市，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了6款，其中有4款国产PD-1产品。
过继性免疫细胞疗法
过继性免疫细胞治疗（ACT）技术是指利用患者自身或者供体免疫细胞，经过体外基因编辑获得肿瘤特异性杀伤力，将其扩增至一定数量再回输到患者体内。该领域中CAR-T和CAR-NK是时下最热门的2种疗法。2017年诺华公司的Kymriah和吉利德/Kite公司的Yescarta相继获批上市，掀开了肿瘤免疫细胞疗法大发展的序幕。
CAR-T疗法
CAR-T疗法是利用基因编辑技术把T细胞激活并装上肿瘤定位器CAR（嵌合抗原受体），这些经过改造过的CAR-T细胞可以在体内识别并消灭肿瘤细胞。但是这种疗法仍存在一些缺陷：首先大多数CAR-T临床实验中都采用原代T细胞，不但耗时、成本昂贵，而且在体外进行大量扩增时还存在质量稳定性问题。
其次，尽管CAR-T技术在血液瘤方面战绩颇丰，但在实体瘤方面却表现不佳。除了难以进入致密的实体瘤中，CAR-T还有一些常见的不良反应，像细胞因子释放综合征（CRS）、脱靶效应、神经毒性、过敏反应、移植物抗宿主病（GvHD）等，严重者可致死。
为了解决CAR-T特异性应用于每个患者的问题，多家研究机构和制药公司正在推动下一代CAR-T疗法开发，即同种异体或“现成(off-the-shelf)”、通用CAR-T疗法，这些疗法可以从健康的供体细胞或其他现成细胞来源大量产生，经过工程改造以表达所需的CAR，然后用于多个患者。
大多数其他同种异体CAR-T疗法涉及用CRISPR或转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)进行基因编辑。国外的Cellectis、CRISPR Therapeutics、Celyad，国内的亘喜生物、邦耀生物、茂行生物、克睿基因、森朗生物、桑尼赛尔生物医药、中盛溯源、北恒生物等，都布局了通用CAR-T。
CAR-NK疗法
NK细胞与T细胞不同，它不需要提前接触或激活就能发挥肿瘤杀伤能力。在实体瘤治疗方面，CAR-NK的治疗效果比CAR-T更好。并且，它还可以从不同供体的脐带血中获取，并且异体CAR-NK的GvHD等副作用明显较轻。
尽管CAR-NK优点不少 ，但除了和T细胞一样无法实现量产以外，它还存在缺乏增殖能力、难以在体内持续发挥作用等缺点。
同理，CAR-NK疗法也在开发现成技术，Fate Therapeutics和NantKwest是其中的佼佼者，Indapta Therapeutics、Celularity等也在该领域不断探索创新。
癌症疫苗
癌症疫苗被认为是最有潜力的癌症免疫疗法之一。目前，预防性癌症疫苗仅对病毒相关的癌症有效，例如HPV诱导的宫颈癌。但在治疗性癌症疫苗方面，Provenge（Sipuleucel-T）是迄今为止唯一获得美国FDA批准的治疗性癌症疫苗，但其治疗前列腺癌仅具有适度的临床效果。
目前，癌症疫苗研发进度缓慢，但还是有不少公司致力于癌症疫苗研发，并取得亮眼的成绩。
2019年7月，Inovio制药公司的子公司Geneos Therapeutics宣布，该公司GT-EPIC平台的基于DNA的个性化新生抗原靶向疫苗进行了第一位癌症患者治疗，该患者是一名间变性星形细胞瘤(一种晚期脑癌)患者 。该疫苗以30种抗原为靶点，包括所有27种肿瘤特异性新抗原和从该患者肿瘤中鉴定的3种肿瘤抗原。
一家总部位于德国、专注于T细胞免疫疗法发展的临床阶段肿瘤公司Medigene，于2020年1月10日公布了其自体DC疫苗topline治疗20例急性髓细胞白血病（AML）患者的开放性标记I/II期临床试验的积极结果。
2020年4月，专注于创新干细胞应用的生物技术公司AIVITA Biomedical公布了其主要候选产品自体树突状细胞（DC）疫苗AV-GBM-1的最新临床数据，对其在胶质母细胞瘤（GBM）中的 2 期临床试验（NCT03400917）进行了年终分析，结果显示：接受AV-GBM-1治疗的GBM患者总生存率为76%，对照组为48%。
2020年5月21日，杭州纽安津生物科技有限公司与浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤内科通过数年的临床合作，在国际上率先发表了首个新生抗原个体化多肽疫苗（iNeo-Vac-P01）单药治疗泛癌种晚期实体瘤患者的临床试验结果，显示患者疾病控制率高，且明显延长患者生存期。
结语
目前肿瘤免疫疗法是应对癌症最有效的方法之一，但其治疗反应率不高，还存在很大的挑战，研究者正致力于在已有技术基础上开发更有效的治疗方式，让我们期待癌症能够早日被攻克！
参考资料：
1.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30878-3#secsectitle0020
2.https://www.biospace.com/article/achilles-heel-of-immunotherapy-resistant-cancers-revealed-and-eliminated-in-early-studies-/
3.中盛溯源和细胞服务：过继性免疫细胞疗法在肿瘤领域的普及或将依赖于iPSC技术
4.泌尿科那点事儿：免疫检查点抑制剂的“前世今生”
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