【识林翻译】PIC/S的GMP通则，FDA变更可比性方案，原液检查规范，ICH Q5A(R2)，EMA亚硝胺报告，等

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关键词： GMP

资讯来源：识林

发布时间： 2022-11-05

识林里，中外法规指南浩如烟海。识林用户的第一步，往往是从本职工作出发，检索、阅读和使用。即使没有出口业务的用户，也可开展系统性学习，遍读各国法规，形成对重要知识点的深度认知。为帮助用户跨越语言关，加深理解，识林翻译团队（也包括向导）将努力为识林企业用户提供法规指南翻译，并尽我们所能确保质量。

专业水平所限，差错难免，也希望企业用户在阅读学习的同时，在页面评论区提问、纠偏，还可联系我们提出法规翻译需求。

此外，识林还推出“双语”和“机翻”功能，重点法规均第一时间提供机翻版本，并提供中英文对照双语页面。

重点关注：

【PIC/S】 GMP Guide (Part I: Basic Requirements for Medical Products)

PIC/S GMP 指南（第一部分：医疗产品的基本要求）

本文可以看作是PIC/S的GMP“通则”。

PIC/S的GMP原则是：

生产许可证持有人生产药品，必须确保药品适合预期用途、符合相应的上市许可或临床试验许可要求，不能因为安全性问题、质量问题或有效性问题而把患者置于风险之中。实现上述质量目标是公司高层管理人员的职责，并需要公司的供应商、销售商，公司内所有各级员工与许多不同部门的员工共同参与和努力。要可靠地实现这一质量目标，必须综合设计一个整合药品生产质量管理规范（GMP）和质量风险管理的药品质量体系并正确实施。质量体系应当充分文件化，并监测其有效性。药品质量体系的所有方面应当配备足够的、符合要求的人员，以及充分并适用的厂房、设备和设施。生产许可持有人以及质量受权人有额外的法律责任。

中国已开启加入PIC/S的进程，识林也于近日逐个翻译PIC/S的GMP指南，近期完成的PIC/S指南还包括：

PIC/S Guidance on Classification of GMP Deficiencies
GMP 缺陷分类指南
Annex 20*: Quality risk management
附录20：质量风险管理

【FDA】Comparability Protocols for Postapproval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA Guidance for Industry

行业指南：NDA、ANDA 或 BLA 中化学，生产与控制信息批准后变更的可比性方案

本指南推荐了一个框架，通过鼓励申请人采用提交CP（可比性方案）来促进产品生产的创新和持续改进。在美国上市产品的变更一直困扰许多出口企业，FDA这个指南是否能在某种程度“松绑”，需要质量和注册部门解读并应用。

本最终版指南旨在帮助已获批新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）和生物制品许可申请（BLA）的原始申请人和持有人通过使用可比性方案（CP）实施化学、生产和控制（CMC）信息的批准后变更。

CP是一份综合的、前瞻性的书面计划，用于评估拟定的批准后CMC变更对包括生物制品在内的药品（即产品）的鉴别、规格、质量、纯度和效价的影响，因为这些因素可能与产品的安全性或有效性（即，产品质量)相关。

在原始申请或已批准申请的事先批准补充申请（PAS）中提交CP可便于FDA审查一个或多个拟议CMC批准后变更的描述、任何支持性信息和分析（包括风险评估）、变更实施计划、以及拟议的变更降级报告类别（如适用）。包含CP的原始申请或后续PAS的批准为特定变更的实施提供了一个商定的计划，并且在许多情况下，根据对变更实施数据的分析，提供了以降级类别报告变更的依据。在许多情况下，CP的提交和批准将有助于CMC变更的后续实施和报告，相比于不使用CP，可能使产品更快进入流通渠道，或促成积极主动的方法更快地加强产品供应。此类变更的驱动因素包括业务需求、市场扩展、工艺改进、潜在的药品短缺以及加速生产开发（符合加快审评计划资格的药品可能会出现此情况）。

【FDA】Surveillance Inspections of Protein Drug Substance Manufacturers

CPGM 7356.002M 蛋白原液生产企业监督检查

FDA的CPGM是内部合规程序手册，可视为检查员开展各类检查时的SOP。企业质量管理人员如能熟读，可对cGMP要求有更深理解，也能与检查员更好地沟通交流，降低检查风险。

本合规程序适用于药品审评和研究中心（CDER）监管的蛋白原液（DS）生产企业的current good manufacturing practice（CGMP）检查。实际上，本合规程序涵盖以下CDER监管产品的DS：（1）符合21 CFR 600.3(h)(6)中蛋白质的定义，即这些产品是由《公共卫生法》（PHS）第351条定义并获得许可的生物制品和（2）使用生物技术工艺（例如，重组蛋白技术）生产的由CDER监管的DS。

这些产品的示例包括但不限于：

酶
单克隆抗体
抗体药物偶联物
融合蛋白（例如，含抗体Fc区的融合蛋白）
生长因子
细胞因子（例如，白介素、干扰素、肿瘤坏死因子）。
肉毒杆菌毒素

【ICH】Q5A(R2) Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin

Q5A(R2) 来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价

本指南涉及生物技术产品病毒安全性的检测和评价，并概述了这些产品的上市申请和注册包中应提交的数据。生物技术产品包括生物治疗药物和来源于用经表征的人或动物来源细胞库（例如，哺乳动物、鸟类、昆虫）细胞培养制备的某些生物制品。

在本文件中，术语“病毒”不包括非常规传染性病原体，如与哺乳动物朊病毒相关的病原体（例如，牛海绵状脑病、瘙痒病）。鼓励申请人与相关监管机构讨论牛海绵状脑病相关问题。

本文件不仅涵盖了通过体外细胞培养生产的产品，如使用重组DNA技术制备的产品（例如，干扰素、单克隆抗体和重组亚单位疫苗）。其还涵盖来源于体内以腹水形式生长的杂交瘤细胞培养的产品

关于基因工程病毒载体和病毒载体衍生产品的具体指南见附录。本文件不包括含有自我复制因子的灭活病毒疫苗和减毒活病毒疫苗。

【EMA】Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines Implementation Plan

从沙坦类药物出现亚硝胺杂质事件学到的经验教训-实施计划

从2018年中旬至2019年，欧洲监管网络对亚硝胺事件做了大量工作，并于2020年6月发布了一份长达98页的“从沙坦类药物出现N-亚硝胺事件中学到的经验教训”报告，旨在减少未来人用药物中存在的N-亚硝胺和其他杂质的可能性，并支持监管网络为未来应对意料之外杂质的类似情况做好准备。本文包含以下五大方面，针对每一方面，从现状、亚硝胺事件经过、从中发现的问题、解决办法与具体措施，进行了详细介绍。

预防致突变性杂质
高效处理质量事件
改善市场监管
改进公众沟通
与其他国际监管机构的沟通和合作

随后在2020年10月，基于本经验教训报告，欧洲监管网络发布了其“执行计划”，增加了每个事项的责任部门和预计期限。以下摘录了值得企业关注的几个点：

明确MAH、成品药生产商、ASMF/CEP持有者、API生产商在药品整个生命周期中的责任。具体措施包括修订GMP指南、上市许可变更分类指南和ASMF程序指南，起草相关问答指南；
提高MAH和ASMF/CEP持有者对全面的研发以及工艺知识和产品知识的重要性的认识。计划起草专门指南。
加强MAH对API的管理和对整个药品质量的责任，以及API生产商对此提供的支持。具体措施包括提高API杂质与工艺资料的透明度、提高MAH对API生产商的审计与两者间质量协议的要求、考虑建立针对质量缺陷的劝诫性处罚机制。
修订多方面相关指南法规。包括：制定详细的亚硝胺问答指南、技术转让和供应商资质等GMP主题的指南，修订欧洲药典总论2034、欧盟的活性物质化学指南、欧盟变更指南、ICH M7、ICH Q7、ICH Q9
欧洲监管网络计划加强内部以及与其他监管机构之间的信息共享、协调合作与分配工作，包括共享GMP检查和事件调查信息、共享专业知识、建立欧盟统一毒理学数据库、加快相互间交换商业保密信息、保证OMCL的检测资源、优化供应链数据库。