引言
当前ADC赛道靶点多集中在HER2、TROP2和Claudin18.2上,对于Nectin-4靶点的研发则相对小众,全球仅有10家药企在研。
迄今为止,FDA批准的Nectin-4 ADC药物仅有Enfortumab Vedotin(EV),被批准用于晚期和转移性尿路上皮癌[1]。
Nectin-4是一个经过充分验证的肿瘤学靶点,其临床潜力有待进一步开发,靶向Nectin-4的药物研发具有广阔的市场前景。
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Nectin-4(Nectin cell adhesion molecule 4),是属于Nectin家族的I型跨膜细胞粘附分子。以前称为脊髓灰质炎病毒受体(PVR / CD155)的同系物,也称为脊髓灰质炎病毒受体相关(PRR)蛋白。在生理发育过程中,Nectin-4在胚胎和胎儿发育过程中特异性表达,在成年后组织中表达很低。它在相邻细胞之间形成物理连接,对于实现细胞间通讯、迁移和其他重要细胞过程至关重要。
Nectin-4在多种肿瘤细胞中过表达,Nectin-4被作为为癌症复发和转移的标志物,与多种癌的预后不良有关,包括尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、肝细胞癌和膀胱癌等[2, 3]。Nectin-4可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖分化、血管生成、淋巴管生成及淋巴转移,在癌症的的发生和转移中发挥重要作用[4, 5]。Nectin-4也是一些癌症类型中总体生存率较差的独立生物标记物,由于在肿瘤中特异性的高表达,针对Nectin-4这一靶点的药物研究也应运而生。
图注;Nectin-4的作用机制
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与HER2、EGFR、Trop2等热门靶点相比,目前针对Nectin-4的靶向药较少,全球仅有一款ADC产品Padcev®上市。Padcev®(Enfortumab Vedot)是Seagen和安斯泰来联合开发的“first-in-class”新药,Seagen负责ADC链接技术,安斯泰来进行靶点鉴定工作。Seagen是ADC领域的领军生物技术公司,目前上市的4款产品中3款均为ADC,Padcev是该公司上市的第二款ADC药物。
2019年12月,基于II期临床EV-201试验结果,FDA加速审批Padcev上市,用于接受过PD-1/PD-L1抑制剂和铂类化疗药物的局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗,EV-201试验结果显示,相较前期治疗方案Padcev的客观缓解率达44%(55/125);
2020年12月,由安斯泰来申报的Padcev在国内获批临床,适应症为局部晚期或转移性尿路上皮癌;
2021年7月,Padcev®获得了FDA完全批准,且将适应症扩展为接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗且不符合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者;
2022年4月,Padcev®获欧盟批准上市,除了欧洲,Padcev目前在日本也获批上市;
2023年4月,FDA批准PADCEV®联合KEYTRUDA®(PD-1抑制剂帕博利珠单抗)用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗;
PADCEV®联合治疗方案已展示出其与免疫检查点抑制剂联用方案的优异临床潜力。除了尿路上皮癌适应症外,Nectin-4 ADC未来或许有希望进一步将适应症拓宽至乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。
据 Seagen 财报显示,自2021年Padcev获批上市以来,当年的销售额已达3.4亿美元,2022年销售额为4.51亿美元,著名杂志Nature Drug Discovery预测Padcev的全球销售额有望在2026年达到35亿美元,业绩仅次于Enhertu。
Padcev治疗提升至一线可能额外增加超过10亿美元的销售额。根据Evaluate Pharma的预测,预计到2028 年Padcev销售额将达到 47 亿美元。
03
4.1 9MW2821(迈威生物)
4.2 SYS6002(石药集团)
4.3 SKB410(科伦博泰)
4.4 BAT8007(百奥泰)
图注:百奥泰公司官网
04
参考文献:
1. Heath, E.I. and J.E. Rosenberg, The biology and rationale of targeting nectin-4 in urothelial carcinoma. Nature Reviews. Urology, 2021. 18(2).
2. Bouleftour, W., P. Sargos, and N. Magne, Nectin-4: a Tumor Cell Target and Status of Inhibitor Development. Current Oncology Reports, 2023. 25(3): p. 181-188.
3. Takano, A., et al., Identification of nectin-4 oncoprotein as a diagnostic and therapeutic target for lung cancer. Cancer Research, 2009. 69(16): p. 6694-6703.
4. Zhang, Y., et al., Nectin-4 promotes gastric cancer progression via the PI3K/AKT signaling pathway. Human Pathology, 2018. 72: p. 107-116.
5. Zhang, Y., et al., A novel PI3K/AKT signaling axis mediates Nectin-4-induced gallbladder cancer cell proliferation, metastasis and tumor growth. Cancer Letters, 2016. 375(1): p. 179-189.