▎药明康德内容团队报道
8月8日，和黄医药与阿斯利康（AstraZeneca）宣布，SAVANNAH全球2期研究的初步结果显示，奥希替尼联合赛沃替尼治疗既往接受奥希替尼治疗后疾病进展、伴有高水平间充质上皮转化因子（MET) 过表达和/或扩增的表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）为49%。目前，评估该联合疗法的AFFRON全球3期研究正在进行中。
“对靶向治疗产生获得性耐药并导致疾病进展是大多数EGFR突变的非小细胞肺癌患者都会面临的艰难现实。SAVANNAH研究的初步数据或许提供了一种新的解决方法，帮助识别出最有可能从赛沃替尼等以MET为基础的疗法中获益的MET过表达和/或扩增患者。该些研究数据亦表明，通过合适的生物标志物检测策略，MET这一靶点在耐药患者中或许比以往认为的更加普遍，为对奥希替尼和赛沃替尼联合疗法方案开展进一步研究提供了依据。”SAVANNAH全球2期研究的主要研究者、韩国首尔成均馆大学医学院三星医疗中心内科血液及肿瘤学系Myung-Ju Ahn教授表示。
EGFR靶向治疗可为EGFR突变的非小细胞肺癌患者带来持久的生存获益，然而大多数患者最终会对其治疗产生耐药，而MET是最常见的与耐药相关的生物标志物。本次公布的SAVANNAH研究是一项正在进行中的随机、单臂、全球2期临床试验，旨在评估赛沃替尼与奥希替尼联合疗法治疗既往曾接受奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR突变、MET扩增或过表达的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的疗效。
该试验的药物之一赛沃替尼是和黄医药开发的一种强效、高选择性的口服
MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
，在晚期实体瘤中表现出临床活性。在中国，该药已获批用于治疗接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者，由阿斯利康与和黄医药共同合作开发及商业化。该试验的另一款药物奥希替尼是阿斯利康开发的一种不可逆的第三代EGFR-TKI，在非小细胞肺癌中具有抗中枢神经系统转移的临床活性。
迄今为止，SAVANNAH研究已在全球包括美国、加拿大、欧洲、南美和亚洲中的80多个研究中心招募了294名患者。所有参加SAVANNAH研究入组筛查的患者均在奥希替尼治疗后疾病出现进展，其中62%患者的肿瘤伴有MET过表达和/或扩增，超过三分之一（34%）的患者符合定义的高MET水平阈值。研究的主要终点是ORR。关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）和安全性。
在该项分析中，患者的MET过表达和/或扩增水平通过两项测试确定：免疫组织化学染色法(IHC)——检测癌细胞表面是否有特定蛋白质或标记物；以及荧光原位杂交（FISH)）——检测癌细胞中特定的DNA序列。该分析中的所有患者（n=193）至少为IHC50+和/或FISH5+，并在接受奥希替尼单药治疗疾病进展后，在80毫克每日一次奥希替尼治疗基础上加入300毫克每日一次赛沃替尼。
试验数据显示：在高MET水平的所有患者中，ORR为49%；未接受过化疗的高MET水平的患者中观察到最高的ORR，为52%；在未显示高MET水平的患者中，ORR则为9%。上述研究结果已于2022年8月6日至9日在2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布。
截图来源：参考资料[2]
奥希替尼和赛沃替尼联合疗法的安全性特征与已知的联合疗法及各单药治疗的安全性保持一致。没有发现新的安全性问题。在该项分析中，少于半数（45%）的患者曾经历3级或以上不良事件，其中最常见的包括肺栓塞、呼吸困难、中性粒细胞计数减少和肺炎。13%的患者发生与赛沃替尼治疗相关的导致停药的不良事件。
目前，SAFFRON全球3期研究正在进行，以将进一步评估奥希替尼和赛沃替尼联合疗法对比铂类双药化疗，用于治疗伴有EGFR突变、MET过表达和/或扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效。根据SAVANNAH研究中确定的阈值，伴有高MET水平的患者将被前瞻性地被筛选纳入研究。
阿斯利康首席医学官兼肿瘤领域首席开发官Cristian Massacesi先生表示：“目前对接受靶向治疗后疾病进展的EGFR突变肺癌患者的标准治疗是化疗。SAVANNAH的研究数据表明，在疾病进展时将赛沃替尼联合奥希替尼使用，或可为这些经生物标志物筛选的患者提供毒性更低、更有效的潜在治疗选择。我们期待通过这项研究以及SAFFRON III期研究，更好地了解奥希替尼和赛沃替尼联合疗法方案的潜力。”
和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国博士表示：“我们对赛沃替尼和奥希替尼联合疗法方案进入SAFFRON全球III期研究感到鼓舞，其患者筛选策略得到了充分的证据支持，或可使比预想更多的患者受益。SAVANNAH研究的初步结果也肯定了对EGFR靶向治疗后疾病进展的非小细胞肺癌患者在后续治疗开始前进行分子检测的作用。赛沃替尼用于治疗此类患者的研发过程中，我们一直致力于采用更具针对性、以患者为中心的方法。”
参考文献：
[1] SAVANNAH II期研究中泰瑞沙®和赛沃替尼联合疗法治疗高MET过表达和/或扩增水平的肺癌患者ORR达49%. Retrieved Aug 08，2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/A9B8GY3hejS1ujGuujsehQ
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