杨谨教授：乳腺癌内分泌联合靶向治疗新策略丨2021 CSCO BC
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关键词：
内分泌新策略治疗靶向癌
资讯来源：CSCO + 订阅账号
发布时间：
2021-04-14
*仅供医学专业人士阅读参考
2021年4月9-10日，2021全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会
（CSCO）
乳腺癌年会在春意阑珊的北京正式召开。CSCO乳腺癌年会是国内乳腺癌领域最具影响力的学术盛会之一。会议特邀国内外知名专家和学者发言与讨论，为广大医生和学者搭建了广阔的学术交流平台。西安交通大学第一附属医院杨谨教授分享了乳腺癌内分泌联合靶向治疗新策略，为乳腺癌患者临床实践带来新的选择。
2020年最新数据报道乳腺癌已超越肺癌成为世界第一大肿瘤，而半数以上患者为HR+/HER2-乳腺癌。这部分患者虽能从内分泌治疗中获益，但大约30%的患者出现原发性耐药，约30%初治有效的患者在10年内发生继发性耐药。
如何破解这一难题？需要针对内分泌治疗耐药机理，识别适合新药的亚组人群，让我们跟随杨谨教授来学习如何有效地排兵布阵。
除了传统的雌激素受体调节剂他莫昔芬
(TAM)
、托瑞米芬、抑制雌激素生成的芳香化酶抑制剂
（AI）
来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等外，随着对雌激素通路受体的理解，一系列新的靶向药物不断被研发，例如CDK4/6抑制剂哌柏西利
（Palbociclib）
、阿贝西利
（Abemaciclib）、
Ribociclib等，针对继发内分泌耐药患者ESR1突变的CDK2/7抑制剂、Src抑制剂、HDAC抑制剂、BET抑制剂、IGF-1抑制剂及免疫治疗等。
随着国内外临床研究的开展，我们可喜的发现以CDK4/6抑制剂为代表的的靶向药物联合传统的内分泌治疗较内分单药治疗显著延长了总生存期
（OS）
，内分泌联合靶向治疗已经成为主流，内分泌单药治疗推荐等级逐步下降。
CDK4/6抑制剂可有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期，阻断细胞周期进程从而抑制肿瘤细胞增殖。国内外多项大规模临床研究表明，CDK4/6抑制剂联合内分泌一线/二线治疗提高了乳腺癌患者的无进展生存期
（PFS）
及OS，表明了该治疗方案显著的疗效优势。
临床非常关心，中国人群是否与欧美人群存在差异？
MONARCH plus研究
（NCT02763566）
是江泽飞教授和胡夕春教授牵头的一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，研究中80%入组患者来自中国人群。
该研究A队列纳入了306例未经系统性治疗的绝经后HR+/HER2-进展期乳腺癌患者，结果显示，阿贝西利联合非甾体芳香化酶抑制剂
（NSAI）
组患者的中位PFS较安慰剂联合NSAI组显著延长
（28.18 vs 14.76个月，HR=0.540，P=0.000002）
。
B队列纳入157例既往接受内分泌治疗进展的HR+/HER2-进展期乳腺癌患者，结果显示，阿贝西利联合氟维司群组患者的中位PFS较氟维司群单药组显著延长
（16.4 vs 9.3个月，HR=0.553，P<0.001）
且不良反应可控。
这一研究提示中国人群无论是内分泌治疗敏感还是内分泌治疗耐药人群均能够从阿贝西利联合NSAI或氟维司群获益，获益趋势和阿贝西利全球的Monarch3和Monarch2一致，而且在中国人群中具有较好的耐受性和安全性。
多项研究表明CDK4/6抑制剂无论是与NSAI还是与氟维司群的联合，都能进一步带来生存获益，那么二者谁才是CDK4/6抑制剂的最佳拍档？
PAPSIFAL研究旨在探索内分泌治疗敏感的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，联合CDK4/6的最佳内分泌药物，然而CDK4/6抑制剂联合来曲唑组与CDK4/6抑制剂联合氟维司群组的PFS并无差别，但对于既往接受AI治疗的患者，CDK4/6抑制剂联合氟维司群似乎有一定程度获益。
同时ESMO OPEN最新公布的包括针对内分泌敏感的12个临床试验、内分泌耐药的20个临床试验数据meta分析表明，内分泌敏感人群中，以PFS及OS为双终点，CDK4/6抑制剂联合氟维司群均优于CDK4/6抑制剂联合AI；内分泌耐药人群中，以PFS为终点，则CDK4/6抑制剂联合氟维司群优于AKT抑制剂capivasertib联合氟维司群，而以OS为终点，则CDK4/6抑制剂联合氟维司群和capivasertib联合氟维司群两者都较优。
而临床实践中，德国AGO指南则给予患者既往内分泌治疗药物进行选择，如术后TAM辅助内分泌治疗患者，优选CDK4/6i联合AI，而术后辅助AI治疗进展患者则优选CDK4/6i联合氟维司群，而我国CSCO指南也同样强调了患者以往内分泌治疗的背景来优选CDK4/6i联合的内分泌拍档，可见国内外指南在临床操作中有着相似的指引推荐。
▎2021年CSCO指南建议：
CDK4/6抑制剂+AI、CDK4/6抑制剂+氟维司群作为TAM治疗失败的患者I类推荐，氟维司群+CDK4/6抑制剂作为AI治疗失败内的患者I类推荐。基于Monarch plus研究，阿贝西利联合氟维司群IA推荐，哌柏西利联合氟维司群2A推荐。而对于未经内分泌治疗患者，指南推荐CDK4/6抑制剂+AI、CDK4/6抑制剂+氟维司群，但证据级别有所差异。
CDK4/6抑制剂耐药后如何选择？应更换新的CDK4/6抑制剂，亦或是换用PI3K/AKT/mTOR通路的抑制剂，或是其他的靶向治疗策略？目前对于更换新的CDK4/6抑制剂暂无循证医学证据，基于美国小样本临床研究的报道，建议可予阿西贝利再次尝试，同时也建议根据基因检测进行更精准的个体化治疗。
PI3K/AKT/mTOR
通路抑制剂——旁路哨兵，克服耐药
PI3K通路参与肿瘤的生长、增殖和生存，PIK3CA基因的激活突变和/或扩增均可以导致PI3K通路的活化，可促进内分泌耐药，与预后不良相关。在ER+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA基因突变的发生率约为40%。既往泛PI3K抑制剂靶向PI3K的多个异构体，毒性较大，而疗效不尽如人意。
SOLAR-1研究中，针对内分泌耐药的PI3KCA突变患者，PI3Kα亚型的新型抑制剂Alpelisib+氟维司群与安慰剂+氟维司群相比，PFS显著延长，中位OS延长了7.9个月
(无统计学差异)
，但在肝和/或肺转移以及循环肿瘤DNA中存在PIK3CA突变的患者亚组分析结果提示，Alpelisib联合氟维司群可改善患者的OS。但研究也显示，大约38%患者ctDNA PI3KCA为阴性，而下一代测序
（NGS）
或者聚合酶链反应
（PCR）
组织PI3KCA检测呈现阳性，而这类患者应用Alpelisib+氟维司群显著获益，这提示我们，血浆循环肿瘤DNA
（ctDNA）
和组织PI3KCA检测可相互补充，帮助筛选优势人群。
BYLieve研究是第一个评估Alpelisib联合内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的ER+/HER2-、PIK3CA突变患者疗效的前瞻性试验，研究A队列发现，Alpelisib联合氟维司群治疗CDK4/6抑制剂联合AI类药物治疗后进展患者，6个月存活且无进展生存率为50.4%，B队列发现Alpelisib联合来曲唑治疗经CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗后进展的患者，获得了5.7个月的中位PFS，同时观察到Alpelisib高血糖、皮疹和腹泻的副作用是可以预测和管理的。BYLieve研究的随访仍在进行，Alpelisib有望成为PIK3CA突变患者在CDK4/6抑制剂耐药或复发转移后的优选方案。
FAKTION研究表明AI复发或进展的患者，予以AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群可显著改善PFS，且独立于PAM通路活化状态，其OS数据值得期待。
BOLERO-2研究发现NSAI治疗失败的绝经后女性乳腺癌患者中，依维莫司联合依西美坦可显著延长PFS，但OS无获益，且基于PIK3基因突变状态无法筛选优势人群。
既往研究提示，表观遗传学改变与乳腺癌的疾病进展及内分泌耐药有关，而HDAC是一种重要的表观遗传调控形式。HDAC抑制剂能通过诱导抑癌基因和促凋亡基因的转录活化，抑制肿瘤细胞生长，还能广泛调节多种与肿瘤耐药和转移相关，以及肿瘤微环境中免疫相关的信号通路活性。HDAC抑制剂恩替诺特联合依西美坦，折戟沉沙，并未提高既往NSAI治疗后进展的患者PFS和OS。由江泽飞教授领衔，全国22家中心进行的ACE研究，是首个表观遗传调节剂在实体瘤治疗中的大型临床研究，该研究开创性的应用了国内原创新药西达本胺，西达本胺联合依西美坦治疗HR+绝经后晚期乳腺癌较安慰剂联合依西美坦显著延长PFS。2019年1月29日，继外周T细胞淋巴瘤之后，国家药品监督管理局
（NMPA）
批准西达本胺用于乳腺癌的适应证。西达本胺成为乳腺癌领域在全球获批的第一个HDAC抑制剂，可为部分内分泌耐药患者提供一种新的治疗选择。
因此2021年新的指南建议对于TAM治疗失败患者，AI+西达本胺为I级推荐，NSAI治疗失败患者，甾体类AI+西达本胺为I级推荐。
此外，新型口服SERD艾拉司群、PROTACS-蛋白降解靶向嵌合体、新型FGFR抑制剂dovitinib联合氟维司群、RET抑制剂vandetanib联合氟维司群优势初显，崭露头角。IGF1单克隆抗体ganitumab暂无阳性结果，但仍值得关注。
近年来，随着靶向治疗的进展，HR+/HER2-晚期乳腺癌进入内分泌治疗+时代，而药物间各种新的组合也层出不穷，给患者带来了更多治疗选择的同时，也对如何基于组织NGS及ctDNA检测精准筛选优势人群、如何对药物组合及治疗顺序进行合理地排兵布阵提出了挑战。乳腺癌内分泌联合靶向治疗，我们依然在路上！
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：钱多乐
本文审核：杨谨教授
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