IPO早知道 | Monte Rosa Therapeutics：分子胶水型蛋白质降解公司申请IPO上市

作者：Wenjing

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标的公司: Monte Rosa Therapeutics, Inc. (NASDAQ：GLUE）

Monte Rosa Therapeutics提交1亿美元初步招股书，IPO前持股>5%的机构如下： 

创始人是来自英国癌症研究所的Raj Chopra教授和Ian Collins教授，以及Versant Ventures的孵化。

截止IPO前共募资2.2亿美元，投资者包括：Aisling Capital, Amzak Health, Avoro Capital Advisors, BlackRock, Cambridge Asset Management, Casdin Capital, Cormorant Asset Management, Fidelity, GV, HBM Healthcare Investments, New Enterprise Associates（NEA）, RTW Investments, Sixty Degree Capital, T. Rowe Price Associates和Versant Ventures。

公司技术和管线

Monte Rosa Therapeutics是一家临床前生物医药公司，2018年成立，专注于蛋白质降解疗法，通过促进靶标蛋白质与E3泛素化酶的结构化“粘合”，选择性的降解致病蛋白。

公司的蛋白质降解平台QuEEN，通过分析靶标蛋白质分子表面特征，研发分子胶水降解剂（ MGD，molecular glue degrader ），共价修饰泛素化连接酶表面，从而识别并降解全新底物 (N eo-substrate )。

1、蛋白质降解平台QuEEN（ Quantitative and Engineered Elimination of Neosubstrates ）

泛素—蛋白酶体途径( ubiquitin-proteosome pathway ）是人体降解蛋白质的自然过程，也是近年新药研发热点方向，可靶向既往认为不可成药的靶点。被选中的需要降解的蛋白质被打上分子标签，即靶蛋白泛素连接酶E3，形成蛋白质与一条泛素聚合链相结合的复合结构，进入蛋白酶体，然后降解为肽段。

下图为来那度胺（ lenalidomide ）在多发性骨髓瘤中，通过使两种疾病驱动转录因子IKZF1和IKZF3（缺乏药物口袋）与E3连接酶蛋白cereblon结合并降解： 

蛋白质降解可通过小分子降解剂诱导，如蛋白水解靶向嵌合体（即 PROTACs ）和分子胶水MGDs。PROTACs由两个小分子通过1个化学linker连接而成，其中1个小分子结合靶蛋白的结合口袋，另1小分子结合E3泛素酶，形成三元复合物，使目标蛋白靠近E3连接酶，标记目标蛋白以进行降解。

公司认为相比PROTACs，MGD的优势在于靶标范围更广，因其利用的是分子表面结构特征，而不需像抑制剂一样寻找小分子结合口袋；MGD相对简单的结构和大小，有利于开发口服给药，并有更好的组织分布特性；以及MGD未观察到Hook effect，PROTACs需要精准的浓度控制，以防止钩状效应（药物分子与靶蛋白和E3酶分别形成二元复合物），而MGD显示出更典型的浓度响应，增加的浓度引起催化相互作用，引起的效力增加： 

公司自有平台QuEEN是研发的核心，其中涉及3个关键部分：靶标结构的分析、MGD的设计和两者的结合

 

1）Degron encyclopedia：可靶向的蛋白质靶标目录。确认目标蛋白质有合适的结构特征，该特征称为degrons，用于E3酶募集和降解。包含该类degrons的蛋白质称为新底物（ Neosubstrates ）。新底物是仅在MGD存在下降解的蛋白质，而不是E3连接酶的生理底物： 

2）MGD library：专有的MGD化学分子库，包含200多个独特的药物骨架；

3）Glue-omics toolbox：一组生物化学、结构生物学、细胞、蛋白质生物学和计算机筛选工具，旨在筛选含有degron的目标蛋白质，分析MGD诱导靶标蛋白质与E3连接酶组分结合的能力并进行优化：  

2、在研靶标 

目前进展最快的是选择性靶向GSPT1的口服MGD分子，GSPT1被认为是一种含有G环表面特征的目标蛋白质，也是一种翻译终止因子，临床前观察到在Myc基因驱动的肿瘤上可引起肿瘤退缩。公司预计在2021年下半年选出靶向GSPT1的候选物进行IND试验，将推进以生物标志物为主的临床试验。

2020年、2021年Q1财务表现 

现金、现金等价物：$168M (As of March 31, 2021)

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