一、临床前研究
1、药物的研究开发(2-10年不等)
这一步是寻找治疗特定疾病的具有潜力的新化合物。以小分子化合物药为例,包括药物靶点的确认、化合物的合成、活性化合物的筛选、主要药效研究、体内、体外试验等步骤。
2、临床前实验
这一步是持续的动物实验(3-6年不等),包括药理学研究(药效学、药动学)、毒理学研究(急毒、长毒、致癌、致突变、生殖毒性)。
二、临床试验审批
Investigational New Drug(IND)
一般流程包括:准备IND材料、递交IND、药品评价和研究中心(CDER)初步审查、安全性审查、作出答复。
三、临床试验
然后到了十分重要的阶段:人体试验。
一般分为三期:
Ⅰ期临床 20-100例,正常人,安全性评价
Ⅱ期临床 100-300例,病人,有效性评价
Ⅲ期临床 1000-5000例,病人,进一步评价
四、新药上市审批
New Drug Application
一般流程包括:准备NDA材料、提出NDA、初步审查、正式接受、实质审评,再到材料评审和现场检查,最后得到审评结果。
五、上市后研究
这一阶段为临床监测期:IV期临床,受试者要大于2000例,同时要进行社会性考察。
六、上市后再审批
(一般上市后4-10年)
这一阶段目的是重新审核NDA中的有效性和安全性。
强生:Ad26.Mos4 HIV疫苗
适应症:HIV
2020年,GSK和赛诺菲的ALVAC-HIV/AIDSVAX B/E曾是世界上艾滋病疫苗的主要候选组合,但是临床试验发现根本不起作用。而2021年,结合了多种HIV病毒株的片段的Ad26.Mos4在一番挣扎后临床试验也失败了。
在2b期试验中,强生招募了2600名南部非洲女性,一年内注射四剂疫苗或安慰剂注射。结果显示疫苗保护效率为25.2%,远低于50%,于是强生停止了此次疫苗试验研发。
不过,强生针对HIV疫苗的研发并没有停止,继续开展不同艾滋病疫苗组合方案的研究。由于各个地区的传播毒株不同,强生在美洲和欧洲招募男男性行为者和跨性别者进行III期临床研究,试验将会在2024年将会有结果。
葛兰素史克-默克:bintrafusp alfa
适应症:多发性实体瘤
2019年2月,葛兰素史克与默克签署了一项42亿美元的协议,收购bintrafusp alfa。Bintrafusp alfa是一种结合抗PD-L1和TGF-β抑制的双功能融合蛋白,该疗法曾被宣传为Keytruda的未来竞争对手,Keytruda价值170亿美元。
但是,2021年以来Bintrafusp alfa已连续4项临床试验宣告失败。2021年9月30日,葛兰素史克与默克终止关于bintrafusp alfa(M7824)的合作,葛兰素史克公司将该药物的权利归还给了默克公司。
国内的恒瑞医药、君实生物、正大天晴等药企也在开展PD-L1/TGF-β双抗研究,bintrafusp alfa的临床失败,给PD-L1/TGF-β双抗的未来蒙上了一层阴影。
COVID-19 疫苗和疗法
适应症:COVID-19
从灭活疫苗到mRNA疫苗,再到小分子口服药和抗体药,已经有很多新冠药物上市。而背后失败产品也非常多。
CureVac的CVnCoV只有48%的保护效率,撤回了上市许可申请。
2021年1月,默沙东宣布将停止研发SARS-CoV-2 / COVID-19候选疫苗V590和V591,将生产能力转向新冠口服药。
2021年4月,武田制药宣布新冠药物项目失败。
罗氏和 Atea Pharmaceuticals 的AT-527在II期研究中结果也不尽如人意。
Galapagos-吉利德:GLPG3970
适应症:类风湿性关节炎/溃疡性结肠炎
GLPG3970是SIK2/3抑制剂,在一对2a期类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎试验中,GLPG3970未能达到目标,该项目回到临床前阶段。
渤健:Gosuranemab
适应症:阿尔兹海默症
近年来,老年痴呆治疗研究有了新进展,2021年6月7日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了用于治疗阿尔茨海默症的单抗药物,即aducanumab,这是2003年以来第一个获得FDA批准的新型阿尔茨海默症药物。
而Gosuranemab是一种抗胞质蛋白tau(tau抗体)。胞质蛋白tau在大脑内的细胞中聚集并积累,导致神经变性。与安慰剂相比,Gosuranemab在第78周的临床痴呆评定量表-框总和中未达到其主要疗效终点。
2021年6月16日,Biogen宣布,阿尔茨海默症治疗药物gosuranemab的II期临床(TANGO)失败。
诺华:Ligelizumab
适应症:慢性特发性荨麻疹
ligelizumab是新一代人源化抗IgE单克隆抗体,可阻断IgE/FceR1信号通路,该通路是慢性特发性荨麻疹炎症过程的关键驱动因素。
2021年底,诺华宣布ligelizumab两项III期PEARL 1和PEARL 2研究的关键结果,显示ligelizumab在第12周相比安慰剂显示优效,但与Xoliris奥马珠单抗相比未显示优效,未能达到主要终点。
武田:pevonedistat
适应症:骨髓增生异常综合症和急性骨髓性白血病
Pevonedistat是武田制药的一款全球首创(FIC)NEDD8激活酶(NAE)抑制剂,通过破坏蛋白质稳态导致癌细胞死亡。
2021年9月2日,武田制药宣布3期PANTHER研究(Pevonedistat-3001,NCT03268954)在无事件生存期(PFS)主要终点方面没有达到预先设定的统计学显著性。
不过,武田表示这并不是这个药物的终点,因为其他临床试验还在进行中,但这一临床试验的失败降低了pevonedistat 的销售潜力与市场预期。
赛诺菲:rilzabrutinib
适应症:慢性天疱疮
Rilzabrutinib是一种口服布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,正在研究用于治疗免疫介导的疾病。
2021年9月9日,赛诺菲宣布BTK抑制剂rilzabrutinib治疗中重度天疱疮的III期临床试验(PEGASUS、NCT03762265)未达到其主要或关键次要终点。
罗氏-Ionis:tominersen
适应症:亨廷顿氏病
Tominersen(IONIS-HTTRx,RG6042)最初由Ionis研发,是一款反义核酸类(ASO)药物。ASO是一种单链寡核苷酸分子,可以在核糖核酸酶H1的作用下通过碱基互补配对原则与其互补的靶mRNA结合,抑制靶基因的表达。
2021年3月,罗氏宣布从Ionis收购的tominersen在III期临床GENERATION HD1试验被叫停。
Biohaven:verdiperstat
适应症:多系统萎缩
Verdiperstat是一种first-in-class的强效、选择性的脑渗透性和不可逆髓过氧化物酶(MPO)抑制剂,被Biohaven开发用于治疗神经退行性疾病。Verdiperstat 此前已获得FDA和欧洲药品管理局的快速通道和孤儿药认定。
为了让我国医药研发更上一层楼,专家针对“十四五”提出建议,应着力完善产学研用体系,提高医药科技创新开放合作水平,充分激发临床医生发掘临床需求的意愿,更深度地融入到医药研发的完整生态链条中。另外,借助大数据、人工智能是未来的发展方向。
参考资料:
1、新药从研发到上市需要经过哪些流程?
2、2021's top 10 clinical trial flop
3、中国新药研发力量晋升第二梯队,“十四五”如何更上层楼?
识别微信二识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!
请注明:姓名+研究方向!
本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。