前沿 | MRD检验开始迈入临床验证阶段！NeoGenomics将膀胱癌作为其MRD测定的新预期适应症

在获得出色的临床数据后，NeoGenomics公司正计划将膀胱癌做为其最小残留疾病测定Radar的新适应症，该检验是其在2021年收购液体活检公司Inivata后获得的。

在本月早些时候发表在《Nature Medicine》上的一项研究中[1]，研究人员分享了Ⅰb期NABUCCO临床试验的结果，该试验研究了高剂量和低剂量术前ipilimumab（百时美施贵宝的Yervoy）加nivolumab（BMS的Opdivo）对Ⅲ期尿路上皮癌的治疗。作为试验的一部分，Radar测定在免疫疗法治疗期间和术前立即使用，结果与患者的结果进行了比较。

在文献中，作者报告说，通过Radar检测到的血浆中的循环肿瘤DNA（ctDNA）与患者在术前对治疗的反应有关，这意味着该测定可以用来帮助选择进行或避免膀胱切除术，这是一种切除患者膀胱的激进手术。

尽管这些数据明显是初步的，但NeoGenomics认为它可以推进进一步的验证研究，并最终将其作为该测定的临床适应症。

“我们在这个案例中看到的情况与我们在乳腺癌方面看到的情况非常相似，在乳腺癌方面，MRD在新辅助治疗中的应用正变得越来越重要，但这个例子更好，它让我们意识到过度治疗有可能发生。”，NeoGenomics公司制药服务总裁和Inivata公司首席商务官Vishal Sikri说。

他补充说：“如果我们能避免膀胱手术[或避免全膀胱切除术]，这将有助于提高患者的整体疗效，以及使其在之后的生活中更加轻松等等。”

新的NABUCCO试验报告的作者写道，患者血浆中不存在ctDNA的情况与病理完全反应（手术切除的组织中没有疾病）和无进展生存高度相关。在该研究的前期Ⅰa期队列中也是如此。

当研究人员评估合并人群时，他们计算出在19名有病理完全反应和可评估的术前血样患者中，除一人外，其余均为ctDNA阴性。同时，在21名无应答者中，只有6人在术前是ctDNA阴性的。

NABUCCO的研究人员还在试验的第一组人群中探索了尿液中的MRD检测，但尿液中的ctDNA并没有显示出与结果有同样强烈的关联。

NeoGenomics公司临床项目副总裁Amber Carter说，尿液检测为何落后于血液中的ctDNA，答案是“我们不知道”。

她说，其他数据显示，尿液ctDNA可以成为癌症检测的良好来源，但这可能取决于所使用的检测方法，或分子目标的数量。流入尿液中的肿瘤细胞的生物学特性也可能起到一定的作用。

NeoGenomics曾宣布这些结果提供了证据，证明Radar测定“可以成功地用于指导决策，帮助肿瘤学家根据患者的复发风险进行个性化护理”。但Sikri澄清说，这并不意味着医生应该在临床实践中这样做。

“我认为我们的意图是说，随着我们进入越来越多的干预性试验，这有可能以[这种方式]使用。”

他补充说，前进的道路将类似于NeoGenomics公司在新辅助乳腺癌中一直追求的目标。与乳腺癌一样，有避免不必要治疗的既定做法，膀胱癌为治疗的降级策略提供了一个自然目标。

“我认为膀胱癌很有趣，因为现在已经有一个趋势，就是尽量保留，而不是切除膀胱，这已经出现在指南中了。当前，我们对肌肉浸润性膀胱癌的主要策略是要么切除膀胱，要么保留，但这需要在不影响总体生存率的情况下进行。”，Carter说。

“我们知道在一些切除了膀胱的人中，仍然有很高的复发风险，所以有两件事对我们来说很重要，要了解并更好地掌握。第一件事是，我们需要知道哪些系统性的方法可以提高一个人的治愈可能性，你可以保留他们的膀胱…；而第二件事是，我们想知道哪些生物标志物能够分出谁的风险更高[或]更低，从而可能更好地提供信息，因为这是一个相当复杂的手术。”

NABUCCO报告的作者总结说，他们需要在更大的队列研究中去评估ctDNA，包括后来的生存时间点，从而帮助建立个性化的策略来降低治疗。他们指出，临床策略可以包括对术前治疗后没有ctDNA的患者进行纵向ctDNA监测的“等待和观察”方法。

他们引用了一项这样的研究，即已经在进行的INDIBLADE试验，该试验评估了术前Yervoy和Opdivo，然后进行化疗放疗作为膀胱保全策略的疗效。

Carter说，就其本身而言，NeoGenomics公司正在考虑在独立的回顾性队列和干预性试验中进行验证工作，这可能“进一步推动使用Radar进行膀胱癌测定”。

Sikri估计，可能需要几年时间才能为MRD在新辅助性膀胱癌中的临床应用积累足够的证据，对于目前的情况来说，就像在其他场合一样，该测定主要是辅助性结直肠癌诊疗。

他说：“因为它是在新辅助治疗环境中进行，所以我们会相对较快地得到结果数据，但这些干预性试验也并不是一件简单的事情，当我们开始运行它们的时候，我认为可能还需要几年的时间才能有结果。”

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参考文献

[1] van Dorp, J., Pipinikas, C., Suelmann, B.B.M. et al. High- or low-dose preoperative ipilimumab plus nivolumab in stage III urothelial cancer: the phase 1B NABUCCO trial. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02199-y