【液体活检·大家谈】划时代的标志物即将诞生?临床专家共话MRD在肺癌诊疗中的应用

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关键词：临床癌诊疗谈

资讯来源：中国医学论坛报今日肿瘤

发布时间： 2021-07-26

目前，随着技术的不断更新推进，基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的液体活检技术为驱动基因的检测提供了精准、便捷且快速的方法选择，成为了无法获得组织样本的肿瘤患者的有效替代方案，以及患者全病程管理的有效助力工具，具有广泛的临床需求和良好的应用前景。

中国医学论坛报携手燃石医学邀请了来自多领域专家，推出【液体活检·大家谈】系列访谈，本期关注分子残留病灶（molecular residual disease，MRD）——这个极可能成为肿瘤领域划时代意义的标志物。

在肺癌领域，基于ctDNA检测技术的MRD证据不断积累。随着中国首个《肺癌MRD的检测和临床应用共识》的推出，肺癌MRD已然蓄势待发。

周清华教授 四川大学华西医院肺癌中心/肺癌研究所

胡坚教授 浙江大学医学院附属第一医院胸外科

杨帆教授 北京大学人民医院胸外科

胡成平教授 中南大学湘雅医院呼吸内科

宋勇教授 南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学

（专家按视频出现顺序）

Q1:近期中国首个《肺癌MRD的检测和临床应用共识》出炉，您认为哪些因素推动MRD检测应用于临床？

四川大学华西医院周清华教授

周清华教授：这是中国的第一个肺癌 MRD 的共识，共识的出炉会引起国内肺癌以及其他肿瘤 MRD 检测的关注，也会推动这个领域的发展。 MRD 的生物学极限或者技术边界限制，需要去触达更多方位的数据集的研究。另外 MRD 是建立在完全缓解和根治的基础上的，循环肿瘤细胞指导下的 MRD 评估是一种可靠的预后分子标志物。

另外，MRD检测也写入了肠癌的NCCN指南，Guardant Health的MRD检测被纳入多种肿瘤指南及专家共识。重要的因素还是MRD检测的技术可及性和稳定性，以及围术期患者临床治疗的价值，还需要进行更多探讨，需要去克服、平衡这些因素。MRD能否成为伴随诊断的生物标志物？MRD检测的产品能否成为指导临床肺癌分子靶向治疗、免疫治疗及化疗药物的伴随诊断产品，能否衡量患者治疗的有效性等等，这些也需要进行更多的多中心、随机对照研究。

浙江大学医学院附属第一医院胡坚教授

胡坚教授：目前， MRD 的临床应用需求是非常大的，共识的出炉引领了国内 MRD 检测和关注的一个热潮。 MRD 的生物学极限以及技术边界限制，需要达到更高的级别，万分位数量级检测是它的一个难点。 MRD 建立在完全缓解（ CR ）或根治的基础上， ctDNA 指导的 MRD 评估相对可靠，同时它也是能够对预后进行监测的一个 biomarker ，所以相关的预测数据需要进一步进行充实补充。

MRD的检测已经写入了结肠癌NCCN指南，我们也看到 Guardant Health 的MRD产品，包括MRD产品当中的Guardant Reveal(LUNAR-1)和检测早期结直肠癌的相关结果，所以它提供了MRD的很好的临床应用模式示例。

其实在肺癌、食管癌、胸外科，以及综合肿瘤等实体肿瘤的MRD监测也需要进一步去探索，目前也已经有了一些相关的阶段性成果。我们知道，在MRD的检测当中还有诸如一些血液标志物的检测，包括bMSI以及bTMB等，因此MRD检测技术的可及性和稳定性在围术期对病人是非常重要的，包括：

术前对MRD的复合监测；
术后的动态ctDNA监测——患者术后复发概率、复发时间阶段、最佳的介入治疗时机，以及针对患者情况在综合治疗、全身治疗，化疗、靶向免疫治疗中选择最佳治疗方案等。

因此，在所有的诊断技术上面，必须要克服各方面因素干扰，同时要平衡一些因素，这些都决定了MRD能否成为一个成熟的伴随诊断生物标志物。期待未来，MRD的检测产品将进一步地和药物进行相关的产品平衡，伴随诊断产品将有可能进一步衡量患者治疗的有效性。

接下来我们再看一下FDA调查发现MRD可以作为实体肿瘤的潜在生物标志物，作为替代终点，这是非常重要的信息，大量的临床研究，以术后MRD的状态来替代DFS作为疗效的评估重点并指导辅助治疗。这是时代的进步，包括DFS、OS等时间节点，在以往临床研究当中都给我们带来了很好的、重要的临床评价依据，但是在液体活检包括MRD检测等方面，我们将会有更好的一些替代指标来为临床以及给临床介入提示更好的时间节点。

2021年3月10日，Genentech宣布启动Atezolizumab（阿替利珠单抗）在MRD阳性膀胱癌中的III期临床试验IMvigor011，使用Natera的Signatera MRD作为伴随诊断，提示MRD逐渐成为CDx的价值。

在相关的领域，我们都看到了液体活检应用于不同瘤种的价值，在今后高科技技术不断发展过程中，与诊断相关的生物标志物数量级将会有更高提升。这意味着，在亚临床，通过肿瘤患者的血液，临床医生能够获悉患者更多重要信息，而这些信息将为我们临床直接介入提供更有利的治疗时机。我们可以把治疗时机提前，或者把治疗时机选择在一个更好的时间节点。

Q2:MRD在肺癌临床实践中的应用价值有哪些？

北京大学人民 杨帆教授

杨帆教授： MRD应用对于肺癌来说，在围手术期的应用是被大家寄予厚望的 。围手术期顾名思义就是手术以后，实际上接受完全切除，或者是所谓 R0 切除的患者，体内是不存在能够通过影像学评估的病灶，但是临床中部分患者还是会复发转移，说明他们体内存在隐藏的、潜伏的微小转移灶。

MRD采用新的技术来探寻这些微小转移灶或者叫微小残留及分子残留，它的价值包括：

第一，寻找那些可能复发的患者，给予针对性治疗，而使那些不会复发、已经得以根治的患者，免除辅助治疗带来的毒性和不良反应；
第二，未来潜在的价值是通过MRD这项能够实时监测的技术，来评价辅助治疗的疗效。因为没有可评估病灶的时候，辅助治疗只能以生存终点为疗效评价，而不能以影像学或者其他任何实时的证据来进行评价，MRD有望改变这一点；
第三，如果MRD被证实丰度变化和总生存相关，它有可能在辅助治疗中替代以生存为重点的指标，变成一个可用的替代终点，可以大大地缩短辅助治疗的周期。

因此，MRD对于术后患者意义非常重大。首先，理想情况下，它可以挑选辅助治疗的患者，可以评价辅助的疗效，甚至还可以作为辅助治疗临床研究的替代终点。那么如果这三点都实现的话，它会彻底改变辅助治疗的面貌。

中南大学湘雅医院 胡成平 教授

胡成平教授： MRD 是这几年提出的一个相对来说新的概念，实际在临床应用上，这个名词已经出现了很长时间。我们前期的时候 MRD 主要是用于早期患者，对于早期肺癌患者术后以及辅助治疗的预后，具有比较好的预测价值，在影像学预警之前就能够发现。随着疾病的发展、治疗技术的提高，以及免疫技术应用临床以后，我们看到的临床实际效果让我觉得晚期肺癌的患者也越来越多地可以有部分达到 CR 。对于 CR 的病人， MRD 也是起到一个非常重要的作用。

另外，在MRD的问题上，我们更关注的是MRD的标准化、规范化平台的建设，这对临床来说是非常重要的。

南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授

宋勇教授：MRD是最近这几年大家普遍关注的一个热词，什么叫MRD？我们叫做微小残留病灶，或者我们叫分子残留病灶。基于血液标志物的（MRD）检测，应该说前景是十分广泛的，因为它有无创、方便、可以连续检测等优势，尤其是针对没有组织标本的患者，这个方法几乎是唯一的选择。

MRD对于早期患者术后以及辅助治疗的预后有非常好的预测价值，通过MRD检测，能够比普通影像学更早地发现病情的进展和复发，有一定预警和提示作用。

对于晚期患者，怎么去利用这样一个概念来服务患者呢?比如说晚期患者经过一线治疗以后，取得了完全缓解，这样的患者什么时候复发？同样是一个值得关注的问题。

通过MRD的检测，可以早期预警，能够及时地帮助患者判断病情，早期干预。这样处理的患者，我相信他的预后也会相对比较好。

Q3:您认为哪些肺癌患者更适合做MRD检测，建议检测的时间节点有哪些？

四川大学华西医院 周清华教授

周清华教授： 需要行 MRD 检测的肺癌患者为：

（1）接受内科治疗或者MDT治疗的晚期肺癌患者；

（2）接受过术前新辅助治疗（包括新辅助化疗、新辅助靶向治疗、新辅助免疫治疗），并在新辅助治疗后接受了外科手术治疗的局部晚期肺癌患者；

（3）接受过外科手术治疗的II期和IIIA期肺癌患者；

（4）外科手术后具有高风险复发转移的肺癌病人（包括支气管断端静脉癌栓、支气管断端淋巴管癌栓、原发肺癌癌周静脉和淋巴管癌栓、多站N2肺癌、伴有孤立性寡转移患者，以及临床分期为早期，手术后病理分期增期的肺癌患者）。

肺癌患者MRD检测时间节点需要根据肺癌的分期、临床治疗方法不同而异，建议：

（1）接受内科治疗或者MDT治疗的晚期肺癌患者，建议MRD检测时间点与临床疗效评估时间点同步；

（2）接受术前新辅助治疗的患者应该在新辅助治疗前及新辅助治疗后进行疗效评估时各作一次MRD检测，手术后的检测时间点与术后随访时间点同步；

（3）外科手术治疗后的病人，术后第1年每3个月检测一次MRD；术后第2、3年每4个月左右检测一次MRD，术后第3年后不再作MRD检测；

（4）外科手术后具有高风险复发转移的肺癌病人MRD检测时间点与临床复查时间点同步。

Q4:未来，MRD成为伴随诊断的生物标志物之一需要克服的挑战有哪些？

南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授

宋勇教授：MRD目前的检测技术，是大家普遍关注的话题，为什么呢？因为到目前为止，没有一个非常完善和规范的技术。各家公司都在进行探索，虽然我们在这次高峰论坛（肺癌高峰论坛）上，制定了所谓的叫“cut-off值0.02%”的一个标准，但实际上不是每个公司都能够做到，我们需要在这方面也请各个检测公司更加努力，更加规范去做MRD检测。

当然现在关于MRD实际上的循证医学证据还不是十分充分，所以在这方面我们未来呼吁更多的临床医生和检测公司一起合作，来设计基于MRD作为研究终点的或者分层因素的前瞻性的、多中心的临床研究来进行验证，我相信MRD的应用会越来越广泛。

北京大学人民 杨帆教授

杨帆教授：MRD到今天的临床应用还存在技术挑战，技术问题还没有完全解决，这对于全世界来说都是技术的前沿和挑战。同时它的临床应用还有很多价值等待严格的证明。大家寄予的良好希望能不能落地转化为患者获益，能够转化为决策的改变，还需要临床实验的验证。所以我们看到了希望，但同时也看到，把这些梦想付诸实施或者为患者服务，还需要严格的临床证据。

关于燃石医学

燃石医学已经在液体活检领域布局了多维度产品管线，多组学液体活检平台，结合了体细胞突变（UMI技术）+甲基化双维度，提供了性能强大的检测支持，可显著提升MRD的检测能力。推出的Pharos产品，采用UMI技术结合35000x超高测序深度，全面满足围手术期患者临床治疗及复发风险评估需求。同时以Pharos为基础的MRD-UMI168动态监控套餐通过朗清35000x不断监测MRD，帮助患者提前预警复发。未来，燃石医学将与临床专家一起，为中国患者探寻更加精准有效的全程管理产品与模式。