针对 MSI-H/dMMR 实体瘤，百济神州「替雷利珠单抗」新适应症获批上市

3 月 11 日，NMPA 官网发布批件，百济神州的 PD-1 抑制剂替雷利珠单抗新适应症上市申请已经获批，用于既往经治的局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤。点此回顾受理号审评历程

来自：NMPA 官网

据 Insight 数据库，该项适应症于 2021 年 6 月 4 日申报上市并获得 CDE 受理，同年 7 月末被纳入优先审评审批程序中。

在 2021 ASCO 大会上，百济公布了替雷利珠单抗单药治疗既往接受过治疗的局部晚期不可切除或转移性高微卫星不稳定性/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）实体瘤患者的 2 期研究数据（试验登记号：NCT03736889 / CTR20180867）。该试验是一项单臂、多中心、开放标签的临床试验，其主要终点是 IRC 评估的总体反应率（ORR；RECIST v1.1）。次要终点包括反应持续时间 (DoR) 和疾病控制率。

临床试验详情（点此直接跳转查看）

来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

在 2018 年 9 月至 2020 年 8 月期间，共招募了 80 名患者（中位年龄 53 岁；范围 19-81 岁），74 名患者被纳入主要疗效分析集。

在 11.78 个月的中位研究随访时间中，IRC 评估的 ORR 在所有肿瘤类型（单侧 p<0.0001）中为 45.9%（n=34/74；95% CI 34.3，57.9），包括 4 个完全缓解 (CR)和 30 个部分响应 (PR)。从癌种上来看，在 CRC 患者中 ORR 为 39.1%（n=18/46；95% CI 25.1，54.6），在非 CRC 患者中为 57.1%（n=16/28；95% CI 37.2，75.5）。

在 74 名患者中，53 名 (71.6%) 获得疾病控制，39 名 (52.7%) 在 IRC ≥ 24 周达到 CR、PR 或持久稳定疾病。DoR 中位值未达到。34 名应答患者 (CR+PR) 未报告疾病进展，其中 33 名患者仍在接受治疗（12 个月 DoR 率=100%）。

不良反应方面，47.5% (n=38/80) 的患者发生了≥3 级的治疗出现的不良事件 (TEAE)，其中 21.3% (n=17/80) 是实验室异常。免疫介导的 TEAE ≥ 3 级为 5% (n=4/80)。

结果表明，替雷利珠单抗在先前治疗的局部晚期不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR 实体瘤患者中取得了统计学显着性并证明了 ORR 具有临床意义的改善。不同肿瘤类型和终点的治疗效果一致且持久。Tislelizumab 总体耐受性良好，未发现新的安全性信号。数据支持替雷利珠单抗作为该人群的新治疗选择。

高微卫星不稳定（MSI-H）癌细胞拥有比正常细胞更多的遗传标记物，被称之为「微卫星」。它们是短的重复性 DNA 序列。通常当细胞复制 DNA 时会修复错配的 DNA，拥有大量微卫星的癌细胞可能在这一功能上有缺陷（也被称之为错配修复缺陷，或 dMMR）。MSI-H 及 dMMR 肿瘤最常见于结直肠癌、其他类型的胃肠癌和子宫内膜癌。然而也可能出现在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及胸腺癌患者中。

目前 Insight 数据库 显示，国内已有两款新药获批用于 MSI-H/dMMR 实体瘤，均在 2021 年刚刚获批。一者是默沙东的 K 药帕博利珠单抗，不过获批适应症仅针对结直肠癌（审评状态回顾）；一者是国产 PD-L1 单抗恩沃利单抗，获批适应症范围更为广泛，用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗的微卫星高度不稳定（MSI-H）晚期结直肠癌和既往至少一线标准治疗失败的 MSI-H 晚期胃癌及其他既往至少一线标准治疗失败的 DNA 错配修复功能缺陷（dMMR）晚期实体瘤（审评状态回顾）。

此外，国内仍有相应临床试验在积极探索此领域，包括正大天晴/康方生物的派安普利单抗、康方生物的 PD-1/CTLA-4 双抗 AK104、齐鲁制药的 PD-1 QL1604 等。

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编辑：加一

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