突破 EGFR 耐药！第一三共 HER3 ADC 国内启动 III 期临床

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关键词：临床期临床药

资讯来源：Insight数据库

发布时间： 2022-08-31

8 月 31 日，据 Insight 数据库显示，第一三共在国内启动了 HER3 ADC 新药 Patritumab deruxtecan（研发代号：U3-1402）的 III 期临床试验（试验登记号：CTR20222222）。

这是国际多中心临床 HERTHENA–Lung02 研究的中国部分，在携带 EGFR 激活突变（外显子 19 缺失或 L858R）的转移性或局部晚期非鳞状 NSCLC 受试者中比较与含铂化疗的有效性，主要终点为 BICR 评估的 PFS。试验由吴一龙教授牵头，计划在国内 20 个中心招募 84 例患者。

临床试验详情

来自：CDE 官网

据 Insight 数据库显示，U3-1402 最早在 2021 年 5 月在中国首次申报临床，迄今为止，已经登记启动了两项临床试验， 包括一项三线治疗 EGFRm NSCLC 的 II 期注册临床 HERTHENA–Lung01 研究，和本次启动的二线治疗 EGFRm NSCLC 的 III 期 HERTHENA–Lung02 研究。

值得一提的是， U3-1402 是第一三共「3 and Alpha Strategy」的重要组成部分，和 HER2 ADC 药物 Enhertu、TROP2 ADC 药物 Dato-DXd 并列，是该企业重点推进的三大领先 ADC 项目之一。

U3-1402 中国内地临床开发历程

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

HER3 是 HER 受体酪氨酸激酶家族的成员之一，在多种类型的癌症中均有表达，其过表达可见于结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等。HER3 过表达与 NSCLC 癌细胞的转移及患者存活率降低有关，因此有望成为晚期、转移性 NSCLC 的新治疗手段。

U3-1402 的抗体部分为 HER3 单抗 patritumab（U3-1287），通过 linker 共价偶联拓扑异构酶 I 抑制剂依喜替康（exatecan，MAAA-1181a），每个抗体连接有 8 个依喜替康。通过与癌细胞表面的 HER3 结合，U3-1402 被内吞入细胞内释放出依喜替康，进而发挥细胞毒作用，杀灭癌细胞。

U3-1402 结构及作用机制

来自：第一三共官网

该药的抗体部分来自第一三共在 2008 年度收购的 U3 pharma。 U3 pharma 与安进共同开发了靶向 HER3 的单抗 Patritumab，然而在收购 U3 之后，2016 年第一三共由于临床数据不佳终止了 Patritumab 项目针对 NSCLC 的研发。

不过，第一三共的 ADC 技术无疑使这个单抗重新焕发了新的生机，以 U3-1402 的形式在治疗 NSCLC 的征程上继续前行。2021 年度，U3-1402 还赢得了「最值得期待的 ADC 临床候选药」奖项。

来自：第一三共研发日

目前，U3-1402 针对乳腺癌和非小细胞肺癌的初步临床数据都已经公布。 Insight 数据库内收录了 5 条相关结果，其中包括在 2022 ASCO 中更新的 2 条数据：

U3-1402 @2022ASCO

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

对于非小细胞肺癌而言，去年的 ASCO 上第一三共已经公布了 1 期临床队列 1 的数据。 该队列评估了 U3-1402 针对 EGFR 突变患者的临床数据 ，取得了令人惊艳的结果。尤其是对于曾接受 EGFR-TKI 治疗后各类耐药的患者，其疗效数据均与其他患者相似，这意味着 U3-1402 有望克服 EGFR-TKI 耐药。

第一三共指出，HER3 表达稳定，不受 TKI 治疗线数和时间的影响，因此 U3-1402 对不同耐药机制均有疗效，可能使更广泛的患者获益。并且，无论 HER3 表达高低，均有缓解病例。

截至 2020 年 9 月 24 日，这项 1 期临床试验中共入组 57 例 NSCLC 患者。这些患者之前均接受过 EGFR-TKI 治疗，86% 奥希替尼，91% 含铂化疗，40% 免疫治疗，中位治疗线数为 4。其中包括 27 例脑转移。

结果显示，BICR 评估的客观缓解率（ORR）为 39%，疾病控制率（DCR） 72%，中位缓解持续时间（mDoR）为 6.9 个月，中位无进展生存期（mPFS）为 8.2 个月。值得注意的是，44 例之前接受过奥希替尼和含铂化疗的患者（图中 OSI 组）的疗效数据与其他患者相似。

来自：2021 ASCO

在不同机制的 EGFR-TKI 耐药患者中，U3-1402 均观察到了肿瘤的部分缓解 ，包括 EGFR C797S 突变、MET 基因扩增、HER2 突变、BRAF 融合等。对于耐药机制为 EGFR 通路的患者，ORR 达到 47%；非 EGFR/MET 通路（包括 KRAS、BRAF、ALK 等）耐药的患者，ORR 达到 45%。此外，U3-1402 还显示出对于脑转移患者的活性，在脑转移患者中的 ORR 为 32%，DCR 为 80%，mPFS 为 8.2 个月，与无脑转移患者的疗效相近。