Cell Metabolism | 重大进展！蒋辉团队发现甘油-3-磷酸生物合成再生细胞溶质 NAD+ 可以缓解线粒体疾病

 收藏

关键词：重大进展

资讯来源：医学权威

发布时间： 2021-07-17

iNature

电子传递链 (ETC) 功能障碍或缺氧会导致有毒的 NADH 积累。在这种条件下细胞如何再生 NAD+ 仍然难以捉摸。

2021年7月15日，北京协和医学院/NIBS蒋辉团队在Cell Metabolism 在线发表题为“Glycerol-3-phosphate biosynthesis regenerates cytosolic NAD+ to alleviate mitochondrial disease”的研究论文，该研究结合生物信息学分析和实验验证，将 3-磷酸甘油 (Gro3P) 生物合成确定为内源性 NAD+再生途径。

在遗传或药理学 ETC 抑制下，破坏 Gro3P 合成会抑制酵母增殖，缩短秀丽隐杆线虫的寿命，损害培养物中和异种移植物中癌细胞的生长，并导致小鼠肝脏代谢紊乱。此外，Gro3P 穿梭机在线粒体复合物 I 抑制下选择性地再生细胞质 NAD+；增强 Gro3P 合成促进穿梭活动以恢复复合 I 受损细胞的增殖。与其他器官相比，小鼠大脑的 Gro3P 合成酶水平要低得多。引人注目的是，增强 Gro3P 合成可抑制神经炎症并延长 Ndufs4-/- 小鼠的寿命。总的来说，该研究结果揭示了 Gro3P 生物合成是 NADH/NAD+ 氧化还原稳态的进化保守协调者，并为线粒体复合物 I 疾病提供了治疗靶点。

细胞 NADH/NAD+ 氧化还原平衡是新陈代谢的基础。 氧化形式的 NAD+ 在糖酵解、脂肪酸氧化、氨基酸降解和柠檬酸循环等多种代谢途径中充当电子受体。这些途径的连续运行需要通过线粒体呼吸进行 NAD+ 再生。电子传递链 (ETC) 氧化 NADH 并将电子转移到氧，氧是最终的电子受体。由于线粒体内膜对 NADH 是不可渗透的，来自胞质 NADH 的电子通过苹果酸-天冬氨酸穿梭机穿梭到线粒体基质中，或通过 Gro3P 穿梭机直接转移到 ETC。 ETC 功能的遗传/药理学破坏或缺氧会损害 NADH 氧化并提高线粒体和细胞质 NADH/NAD+ 比率。

过去几十年的研究表明，在 ETC 抑制和缺氧条件下，NADH/NAD+ 比率升高会限制细胞增殖。 ETC 缺陷的人体细胞需要超生理水平的丙酮酸来维持增殖。丙酮酸以及 α-酮丁酸 (AKB)作为外源电子受体来再生胞质 NAD+。通过称为 LbNOX 的细菌 NADH 氧化酶再生 NAD+ 也可以挽救 ETC 缺陷细胞的增殖。

最近的研究强调，在 ETC 功能障碍下，线粒体丝氨酸分解代谢显著促进了 NADH 的积累；阻断丝氨酸分解代谢可改善 ETC 缺陷细胞的增殖缺陷。与 ETC 抑制类似， 缺氧也会提高 NADH/NAD+ 比率，以抑制体外细胞增殖并抑制体内肿瘤发生。

线粒体疾病是一组以 ETC 功能障碍为特征的遗传性疾病。 鉴于 ETC 在 NAD+ 再生中的重要作用，线粒体疾病，尤其是严重的儿科疾病，通常以代谢紊乱为特征，表明 NADH/NAD+ 比率升高，例如乳酸性酸中毒。补充 NAD+ 前体可改善小鼠模型和人类患者中的线粒体疾病。

尽管 NADH/NAD+ 氧化还原稳态在线粒体疾病和肿瘤发生中很重要，但目前对内源性 NAD+ 再生途径的理解仍然有限 。在这里，该研究揭示了 Gro3P 生物合成作为在酵母、秀丽隐杆线虫、小鼠和人类中保守的 NAD+ 再生途径，并建立了增强 Gro3P 合成作为治疗线粒体复合体 I 疾病的策略。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00283-7