血液代谢物检测可用于诊断、分析人类疾病生化途径的中间产物或最终产物，将血液代谢物作为中间特征，有助于研究人员剖析复杂疾病的遗传基础。此外，人们还可以通过血液代谢物更好地了解疾病机理，进而发现更多的治疗机会。近年来，大规模的全基因组关联研究（GWAS）已经确定了许多具有统计学意义、可用于调节血液代谢物检测水平的遗传位点，但探究这些遗传位点与其非编码变异的内在联系仍存在许多困难。
英国生物样本库（UKB）是一个拥有约50万份样本的大型人类遗传数据库。迄今为止，该数据库中对于血液代谢物指标的分析主要集中于从基因型数据分析得出的常见和低频变异。但罕见蛋白质编码变异对人类研究疾病机理更有意义，利用UKB中外显子组序列可以更系统地探索等位基因频谱中的蛋白质编码变异（包括超罕见及罕见变异），以确定可能支持已知GWAS位点或代表先前未报告的血液代谢物检测位点的关联。
近日，英国剑桥阿斯利康研发中心的科研人员在AJHG上发表了题为“Effects of protein-coding variants on blood metabolite measurements and clinical biomarkers in the UK Biobank”的文章。研究团队评估了与355种血液代谢物水平相关的罕见蛋白质编码变异，包括325种主要与脂质相关的核磁共振（NMR）衍生血液代谢物（Nightingale Health Plc）和30种临床血液生物标志物，共确定了205个不同基因的显著关联，涉及1,968个Nightingale血液代谢物显著关系和331个临床血液生物标志物显著关系。该研究不仅将为治疗靶点的识别提供重要资源，还为人类代谢标志物研究提供了新的思路。
文章发表于AJHG
该研究重点分析了UKB中可用的355种血液代谢物：325种Nightingale测定的衍生代谢物和30种临床生物标志物。研究团队将Nightingale代谢物和临床生物标志物分为以下10个不同的生物类别或生理系统：脂质、氨基酸、肝脏、葡萄糖相关/糖酵解、肾脏、激素、酮体、骨和关节、炎症和免疫。
图1. 遗传关联分析示意图。来源：AJHG
研究团队首先进行了基因水平的变异集合分析（Collapsing analyses），使用454,796个UKB外显子组序列，检测了与血液代谢物和临床血液生物标志物相关基因中罕见蛋白质编码变异的总体效应，参与者主要来自四个祖先群体（欧洲人、非洲人、南亚人和东亚人）。在99,283种代谢产物关联的研究中，研究团队确定了1,968种基因与Nightingale代谢物之间的不同关系、331种基因与临床血液生物标志物之间的不同关系。
在外显子范围内，205个基因与至少一种血液代谢物水平或临床血液生物标志物显著关联，
显著相关性较多的基因有APOC3、APOB、ANGPTL3、LDLR和PCSK9；血液代谢物水平之间也存在着强烈的相关性，如脂质类（图2A）。此外，研究团队还系统地评估了与至少一种血液代谢物水平显著相关的49个基因的临床表型，发现多数与心血管、肾脏和代谢疾病有关。
图2. 355种血液代谢物水平的泛祖先变异集合分析结果。来源：AJHG
接下来，研究团队在每个个体祖先群体（欧洲、南亚、东亚和非洲）中进行了单独的基因水平变异集合分析，以检测祖先特异性关联。结果显示，泛祖先分析与不同祖先群体分析之间的效应量没有明显差异，其由泛祖先分析中更强大的统计能力驱动，而非受特定血统影响。
为研究常用处方药物对血液代谢物水平的影响，研究团队对欧洲血统亚群中与脂质相关的Nightingale代谢物和4种临床生物标志物（LDL胆固醇、总胆固醇、载脂蛋白B和尿酸盐）进行了变异集合分析。结果显示，信号检测有所改善；有202个基因-代谢物关系和31个基因-生物标志物关系仅在药物调整分析中显著。绝对效应量的比较显示，药物调整分析中的估计值更高。
研究团队观察到31个基因与两个或多个生物类别或生理系统（例如，肾脏、肝脏、脂质等；图3C）中的血液代谢物水平显著相关。在欧洲血统亚群分析中，有181个罕见蛋白截断变异（PTV）与30个临床生物标志物相关联（图3C）。
图3. 与多个生物类别的血液代谢物水平相关的基因。来源：AJHG
除了基因水平变异集合分析，研究团队还在非同义编码变异和355种血液代谢物水平之间进行了变异水平关联分析（ExWAS）（图4A）。结果显示，相关变异的次等位基因频率（MAF）与其对血液代谢水平的绝对效应量之间呈反比关系。在ExWAS中，与血液代谢水平显著相关的变异中，HSD17B13（GenBank: NM_178135.5: c.812+2dup）抑制的代谢产物特征可以提供一个潜在的、特异性更强的生物标志物谱，用于监测HSD17B3抑制剂的治疗反应。
研究团队将ExWAS信号与基因水平变异集合结果进行了比较，发现在泛祖先变异集合分析中具有显著性的16%基因-代谢物关系和31%基因-生物标志物关系在相应的变异水平分析中不具有显著性。此外，对于在变异集合分析和GWAS中检测到的215个基因-生物标志物关系，可以观察到基于罕见非同义变异聚集效应的效应量显著更高（图4B）。上述结果表明，将基于罕见变异基因的变异集合分析应用于大规模外显子组测序数据，能够加强人们对性状遗传结构的理解。
图4. 与血液代谢物水平相关的编码变异分析。来源：AJHG
综上所述，研究团队探究了蛋白质编码变异对355种血液代谢物水平的影响。基于一系列血液代谢物水平相关蛋白质编码变异的完整等位基因频谱，该研究扩展了人们对UKB中遗传结构的理解，强调了研究罕见变异以充分了解血液代谢物的遗传结构的重要性。
参考文献：
Nag A, Dhindsa RS, Middleton L, et al. Effects of protein-coding variants on blood metabolite measurements and clinical biomarkers in the UK Biobank [published online ahead of print, 2023. Am J Hum Genet. 2023;S0002-9297(23)00046-0. doi:10.1016/j.ajhg.2023.02.002
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