RCC文献月评第四期——专家领读肾癌领域最新文献及研究进展

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关键词：癌进展

资讯来源：中国医学论坛报

发布时间： 2021-11-03

“肾癌文献月评”第二季再次扬帆起航，中华医学会泌尿外科学分会（CUA）青委点评组将继续围绕肾癌临床诊断、药物治疗，手术，基础研究等相关内容，以专业视角多维度关注、分析肾癌领域学术成果，以期为各位同道带来帮助。本期为肾癌文献月评2021-2022年度第四期。

本期汇总2021年9月-10月发表的肾癌领域文献，精选其中3篇热点高水平研究，包括晚期肾细胞癌新组合疗法、TFE3易位性肾癌分子特征以及AXL与肾癌PD-1药物治疗临床结局间的相关性，由华中科技大学同济医学院附属同济医院管维教授、南京医科大学附属无锡第二医院冯宁翰教授、南昌大学第一附属医院傅斌教授进行点评。

（1）COSMIC-021研究：卡博替尼联合阿特珠单抗治疗晚期肾细胞癌

目的：COSMIC-021是一项评价实体瘤患者接受卡博替尼联合阿特珠单抗疗效研究。本文报告了晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）患者接受该疗法的临床结局。

方法：这项Ib期研究纳入年龄 ≥ 18岁的晚期RCC患者。包括剂量递增与扩展队列。扩展队列受试者中，nccRCC可纳入曾接受过系统性治疗患者，ccRCC需均为初始患者。患者接受口服卡博替尼40 mg每日一次（ccRCC和nccRCC）或60 mg每日一次（仅ccRCC）联合阿特珠单抗（1200 mg ivgtt, q3w）。主要终点是研究者评估的客观缓解率 (ORR)，次要终点为安全性。

结果：共入组102例患者。40-mg ccRCC组、60-mg ccRCC组和nccRCC组的中位随访时间分别为25.8、15.3和13.3个月。

ORR率及无进展生存期（PFS）：40-mg ccRCC组（n = 34）和60-mg ccRCC组（n = 36）的ORR分别为53%（80% CI, 41-65）和58%（80% CI, 46-70），完全缓解率分别为3%和11%。PFS分别为19.5和15.1个月。在nccRCC组（n = 32）中，ORR为31%（80% CI, 20-44），均为部分缓解；中位无进展生存期为9.5个月。

安全性：40-mg ccRCC组71%的患者、60-mg ccRCC组67%的患者和nccRCC组38%的患者报告了3级或4级治疗相关不良事件（trAE），其中分别有15%、6%和3%的患者两药停用。未发生5级trAE。

结论：卡博替尼加阿特珠单抗的新型组合治疗晚期ccRCC和nccRCC患者在不同剂量水平均可观察到良好的疗效和安全性。

【专家点评】

PD-L1药物因只阻断PD-L1而不阻断PD-L2通路，故免疫相关性炎症发生率较低，安全性较好。Motzer等尝试使用PD-L1药物阿维鲁单抗、阿特珠单抗联合TKI治疗mRCC，但PD-L1药物联合改善mRCC长期生存并不如PD-1药物显著，NCCN指南中目前也仅有阿维鲁单抗联合阿昔替尼方案作为mccRCC二线治疗推荐。卡博替尼因其单药疗效显著，是唯一在NCCN指南危险分层为中高危的mRCC一线治疗推荐中仍保留的TKI单药。COSMIC-021是一项探索卡博替尼联合阿特珠单抗在一线ccRCC及初治或后线nccRCC患者中的疗效和安全性的I期研究，结果显示在ccRCC中，40mg与60mg卡博替尼联合方案ORR可达到53%及58%，PFS为19.5和15.1个月，在数值上与checkmate9ER中40mg卡博替尼联合纳武利尤单抗疗效相当。期待该组合方案II/III期临床研究结果公布，有望跻身mccRCC一线治疗推荐。

2020年ASCO会议公布的KEYNOTE427研究队列B结果显示：帕博利珠单抗单药治疗nccRCC，总体ORR达26.7%，中位PFS为4.2个月，与既往ASPEN研究相比并未免疫治疗未显示优势。而双免疫疗法如UNISON、KEYNOTE920研究也未能改善nccRCC预后。在本研究中，40mg卡博替尼联合方案总体ORR（包括一线及后线）达到31%，PFS达9.5个月，有潜力成为nccRCC新的治疗选择。基于样本量局限及随访时间，有待OS数据成熟以及更大样本量的临床研究探索。

图1. 肿瘤病灶相对于基线的最佳变化。(A)卡博替尼 40 mg 联合阿特珠单抗治疗ccRCC患者组(n=34)；(B)卡博替尼60 mg联合阿特珠单抗治疗的ccRCC患者(n=35)；(C)卡博替尼40 mg联合阿特珠单抗治疗的nccRCC患者组(n=32)。60 mg ccRCC组中的一例患者未进行基线后肿瘤评估。PD，疾病进展；SD，疾病稳定。

图2. (A) 透明细胞肾细胞癌和 (B) 非透明细胞肾细胞癌患者的 PFS。

表1.所有队列中发生率>20%的治疗相关不良事件。

（2）TFE3易位肾细胞癌的整合外显子组和RNA测序数据

TFE3-易位肾细胞癌(TFE3-tRCC)是一种罕见的异质性肾癌亚型，其晚期阶段无标准治疗方法。本文基于全外显子组和RNA测序描绘了63例未经治疗的原发性TFE3-tRCCs的分子特征，TFE3-tRCC在临床病理学和基因型方面都具有高度异质性。

研究方法：对2009年至2019年间在研究中心接受肾切除手术的4581例诊断为RCC的病例进行筛选。通过形态学确定1006例疑似为非透明细胞RCC病例，进一步采用TFE3 免疫组化（IHC）确认。最终有68例TFE3 IHC阳性病例经断裂荧光原位杂交（FISH）检测证实为TFE3-tRCC。对未处理的原发性肿瘤组织和肿瘤组织周边正常样本组织进行RNA测序和全外显子测序。

研究结果：本研究探索了TFE3-tRCC各亚型与患者临床结局间的相关性。与其他TFE3融合亚型相比，包括MED15-TFE3和pRCC-TFE3型，ASPSCR1-TFE3型生存期较差。ASPSCR1-TFE3型及部分体系拷贝数变异(包括22q丢失)，提示肿瘤具有侵袭特征和不良结局。除了MED15-TFE3型外，大多数TFE3-tRCC表现出低PD-L1表达和低T细胞浸润特征。无监督转录组学分析揭示了TFE3-tRCC可分为五种具有不同血管生成、基质、增殖和KRAS下调特征的分子簇，且与融合亚型具有相关性。如高血管生成/基质/增殖簇均为ASPSCR1-TFE3型。

研究结论： 本研究发现强调了检测TFE3融合基因伴侣对预测预后的重要性。ASPSCR1-TFE3融合的肿瘤表现出HIF-1α染色强阳性和血管密度增加。因此，ASPSCR1-TFE3融合tRCC患者可能从基于抗血管生成的治疗中获益。

【专家点评】

由于TFE3-tRCC的发生率低且具有较高的异质性，很难收集到足够数量的不同亚型的病例进一步分析。该研究是迄今为止探索TFE3-tRCC分子特征的样本量最大的研究。单中心数据分析显示TFE3-tRCC可分别10余种亚型，而不同亚型的预后有差异：如ASPSCR1-TFE3型生存期较差；通过基因组学分析发现某些遗传学改变如22缺失提示不良预后；NMF分析将TFE3-tRCC分为5种具有不同表达特征的簇，且该5种簇与融合基因亚型间也存在一定关联，比如C5簇均为ASPSCR1-TFE3型，这也为各融合亚型制定个体化治疗方案提供分子学基础，例如高血管/增殖表达型患者可能更能从TKI/mTOR抑制剂中获益。但由于这是一项单中心研究，选择偏倚不可避免，需要多中心研究来进一步阐明TFE3-tRCC的分子机制。

总的来说，本研究扩展了在TFE3-tRCC基因组和转录组水平上的认知，强调甄别融合亚型对患者结局预测的重要性，期望该发现有助开发这种疾病的个性化疗法。

图1. TFE3融合异构体和结构。圆圈代表TFE3-tRCC队列中的TFE3基因融合。

图2. TFE3-tRCC融合伴侣的生存分析。 (A) 不同 TFE3 融合亚型患者的 OS。(B) ASPSCR1-TFE3 融合和非 ASPSCR1-TFE3 融合患者的 OS。

图3. TFE3-tRCC的突变图谱。(A) 53份肿瘤样本(列)的临床特征和分子数据热图。每列代表一份独立的肿瘤。患者分为八组：ASPSCR1-TFE3(n = 8)、SFPQ-TFE3(n = 13)、NONO -TFE3(n = 8)、MED15-TFE3(n = 8)、PRCC -TFE3(n = 4)、RBM10-TFE3 融合(n = 4)、罕见的TFE3相关基因融合(n = 3，包括 FUBP1-TFE3、SETD1B-TFE3 和 ZC3H4-TFE3)和未知融合伴侣(n = 5)。 (B) TFE3-tRCC 队列中经常发生突变的基因。 (C) 通过GISTIC 2.0分析确定的局灶性扩增和缺失。绿线表示显著性的临界值(q = 0.25)。 (D) 22p缺失和22p正常患者之间的OS。

图5. (A)通过具有确定融合伴侣的肿瘤NMF簇识别一致矩阵描述簇（k=5）。 (B)热图表示与所有其他肿瘤相比，每个NMF肿瘤簇的MSigDb标志基因集QuSAGE富集分数。(C)包含转录特征的基因热图。(D)不同NMF肿瘤簇(C1–C5)之间样本的血管生成评分(顶部)和EMT评分(底部) 比较。(E)在队列中的两个选定样本和一个阳性对照(携带VHL突变体的ccRCC)中HIF-1α和CD31表达。

（3）AXL和PD-L1表达与接受PD-1抑制剂的晚期肾细胞癌患者临床结局的相关性

目的：目前仅少数患者对单药免疫检查点抑制剂（ICB）有反应，因此迫切需要可提高ICB反应率的策略。AXL是一种受体酪氨酸激酶，与多种癌症类型（包括ccRCC）的耐药性和不良预后相关。在乳腺癌、胰腺癌和肺癌的实验模型证实AXL与免疫抑制和抗肿瘤免疫抵抗相关。然而，AXL在ICB耐药中的作用仍未清楚。

实验设计：检测在抗血管生成治疗失败后，接受PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗的316例转移性肾癌患者（NIVOREN GETUG-AFU 26试验）肿瘤标本中AXL表达水平。评估AXL与PD-1药物治疗患者临床结局的相关性，以及AXL表达与多种生物标志物的关系，包括PD-L1、VEGFA，免疫表型CD3、CD8、CD163、CD20和抑癌基因VHL突变状态。

结果：肿瘤高AXL表达水平与抗PD-1治疗后较低的缓解率和较短的无进展生存期相关。AXL表达与肿瘤PD-L1表达密切相关，特别在合并VHL失活的肿瘤中。此外，同时存在PD-L1表达和AXL高表达的肿瘤患者的总生存期显著缩短。

结论：本研究提出AXL可能是PD-1药物耐药的因素，为管理晚期肾细胞癌患者应同时检测AXL与PD-L1提供理论支持。

【专家点评】

肾癌使用单药PD-1抑制剂反应率仅在20-30%，即使肿瘤PD-L1表达为阳性，但由于存在其他影响肿瘤与免疫细胞的作用通路，PD-L1能否作为预测反应率的标志物仍存在较大争议，AXL可通过上调肿瘤增殖，间质转化等能力促进肿瘤的发生发展。本研究评估了AXL表达水平与患者临床结局间的关系，证实AXL降低肾癌患者对PD-1药物的反应：高AXL组客观反应率ORR为15.5%(11/71),低AXL组为27.8%（65/234），p=0.036，高AXL组中位PFS为2.8月(95% CI, 2.5 -4.8)，低AXL组为4.6 月 (95% CI, 3.5 -5.3)，p=0.11。同时探索了相关标志物间的联系，发现AXL高表达与肾癌PD-L1表达密切相关，并且PD-L1与AXL共表达患者OS显著缩短，12个月生存率：PD-L1阳性组为70%，高AXL 并PD-L1阳性组为60.7%，p = 0.046。

卡博替尼作用靶点众多，包括VEGFR、MET、AXL等，Bradley A等人近年探索了卡博替尼治疗ICB/ICB+TKI失败的肾癌患者疗效，缓解率可达到36%，中位生存13个月。在当前肾癌免疫治疗盛行，免疫失败后患者治疗选择混乱的现状下，卡博替尼是ICB失败后相当不错的治疗选择。NCCN指南推荐用于肾癌治疗的TKI联合ICB方案有4种，包括卡博替尼联合纳武利尤单抗，不同的联合方案在不同人群疗效上可能存在差异，但目前没有相关研究探索联合方案之间的差异性。本研究提示以卡博替尼为基础的联合方案可能在AXL高表达的患者或先前接受过ICB治疗的患者中会有较高的反应率，需要进一步研究证实。

图1. 在接受纳武利尤单抗治疗的晚期ccRCC患者中，高AXL表达与PFS缩短趋势和ORR降低相关。(A) 当根据AXL H评分分为高组(>50%)和低组(0-50%)，RCC患者的PFS和OS的Kaplan-Meier生存曲线。 (B) Nivoren研究中具有可用的RNA-seq患者的PFS和OS曲线。(C) CheckMate研究中具有可用的RNA-seq患者的PFS和OS曲线。

图2. AXL与PD-L1表达相关。(A) AXLneg/low与 AXL^high的肿瘤中PD-L1的分布(病例百分比和阳性细胞百分比)。(B) VEGF、CD8、CD3、CD163、CD20表达在 AXL^Neg/Low 与AXL^high病例中的分布。(C) AXL组的肿瘤标本中的生物标志物组成的热图结果。(D) AXL^neg/^low与^high病例中各种基因特征的RNA-Seq衍生表达。

图3. 在接受纳武利尤单抗治疗的患者中，高AXL表达和PD-L1 TC阳性与较差的OS相关。(A) 根据PD-L1 TC状态(pos/neg)或AXL表达和PD-L1 TC状态(四个生物标志物亚组)对OS进行Kaplan-Meier估计。(B) 根据PD-L1 TIL状态(pos/neg)或AXL表达和PD-L1 TIL状态(四个生物标志物亚组)对OS的Kaplan-Meier估计。

参考文献：

1. Pal SK, et al. Cabozantinib in Combination With Atezolizumab for Advanced Renal Cell Carcinoma: Results From the COSMIC-021 Study. J Clin Oncol. 2021 Sep 7JCO2100939.

2. Sun G, et al. Integrated exome and RNA sequencing of TFE3-translocation renal cell carcinoma. Nat Commun. 2021 Sep 6;12(1)5262.

3. Terry S, et al. Association of AXL and PD-L1 expression with clinical outcomes in patients with advanced renal cell carcinoma treated with PD-1 blockade. Clin Cancer Res. 2021 Aug 18clincanres.0972.2021.

点评专家介绍

管维教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

2014-2016 年在美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）进行学术研究并在罗纳德
里根医学中心（Ronald Reagan UCLA Medical Center）泌尿外科访问学习
欧洲泌尿外科学会（EAU）会员
中华医学会泌尿外科学分会机器人学组委员
湖北省医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
湖北省生物医学工程学会泌尿内镜委员会委员
中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员
中国自动化学会医学机器人专业委员会常务委员
中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会青年委员
欧美同学会医师协会青年委员会委员

冯宁翰教授

南京医科大学附属无锡第二医院

南京医科大学教授，副院长，主任医师，博士研究生导师，瑞典卡罗林斯卡大学博士后，南京医科大学附属无锡第二医院泌尿外科主任。江苏省医学领军人才，江苏省六大高峰人才，江苏省“333” 工程培养对象。中华医学会泌尿外科学分会国际交流委员，中国医师协会泌尿外科分会肿瘤专业委员会委员，中国医疗器械行业协会泌尿外科与男性器械专委会理事，擅长泌尿外科腹腔镜手术，主持国家自然基金面上项目一项，以第一作者或通讯作者发表SCI论文25篇。