恺佧生物隆重推出荧光标记的HLA-G多肽复合物，助力新药研发

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关键词：生物药研发新药药研发

资讯来源：生物制药小编

发布时间： 2022-03-17

2022年3月9日，CDE通过了一款靶向LILRB2的潜在“first-in-class”新型抑制性抗体IO-108的临床试验申请，这款抗体由专注癌症免疫疗法的以明生物（Immune-Onc Therapeutics）开发，拟用于治疗实体瘤。早在2021年8月12日，IO-108就已获得美国FDA批准用于治疗实体瘤的I期临床试验，这是国内首个靶向LILRB2的在美获批临床的药物。上月17日，以明生物的另一款靶向LILRB4的抗体IO-202获得了美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）。

LILRB家族是当前药物研发的重要靶点，越来越多的公司开始布局，在如今日趋成熟的新药研发路径下，抗体发现好做，靶点难求，想做First-in-class，新靶点新机理将是战略选择的关键点，而抑制性白细胞免疫球蛋白样受体LILRBs将会是新机理新靶点的选择之一。

靶向LILRB2的抗体药的作用机理（图源：Jounce SITC-2020 poster）

抑制性白细胞免疫球蛋白样受体（LILRBs）

抑制性白细胞免疫球蛋白样受体（The leukocyte Ig-like receptor subfamily B, LILRB）是一类一次跨膜糖蛋白，其胞外区有免疫球蛋白类似（Ig-like）的结构域，胞内区域有ITIM基序（Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, 基于酪氨酸的免疫受体抑制性基序）。该家族有LILRB1，LILRB2，LILRB3，LILRB4，LILRB5，也分别称为CD85J，CD85D，CD85A，CD85K和CD85C；另外还有一个亲缘接近的成员LAIR1。作为新型免疫检查点蛋白分子，LILRBs有与CTLA4，PD-1等相同的ITIM基序，且会直接表达在肿瘤细胞表面，起到维持肿瘤细胞的生长发育的作用，是新药研发特别是肿瘤药物的潜在靶点^[1][2]。

LILRBs结构^[1]

LILRBs蛋白可与其配体结合来抑制免疫反应，从而帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。如LILRB1和LILRB2可与MHC I结合，人类中主要是HLA-G。HLA-G常表达于肿瘤细胞表面，能与免疫细胞如M2巨噬细胞表面的LILRB2结合，进而抑制巨噬细胞的功能；LILRB4可与APOE结合，并通过ApoE-LILRB4-SHP-2-uPAR-Arginase-1信号通路在急性髓系白血病（AML）细胞中支持肿瘤细胞浸润到组织中并抑制T细胞活性。阻断LILRB4信号传导可以限制AML的发展，因此LILRB4是治疗单核细胞急性髓细胞白血病的重要靶点^[3]。

LILRBs的研发管线

作为一个新型的靶点，全球范围内愈来愈多的管线被披露，其中代表性的公司为Immune-Onc。部分进展较快的管线如下：

LILRBs的部分靶向药

作为LILRB配体的HLA-G也已有相关临床前阶段的和已进入临床的药物：

HLA-G的部分靶向药

虽然LILRBs的临床试验是最近两年的事情，但在科研界LILRBs的抗体作为潜在药物的研究早已开展。早在2012年Junke Zheng等就报道过LILRB2功能 ^[4] 。Mitsunori Shiroishi等研究了LILRB1和LILRB2与MHC I类分子的结合情况，发现二者更加倾向于结合HLA-G，且主要是通过D1D2进行结合。这对免疫和抗体筛选策略具有一定参考价值。

LILRB1和LILRB2与HLA结合^[5]

作为肿瘤治疗的新型靶点，LILRB和HLA-G正受瞩目。恺佧生物基于对靶点的深入了解和研究，开发了一系列LILRB家族及HLA-G蛋白，涵盖多种形式如功能Domain、四聚体、生物素化四聚体、不同种属、不同标签及荧光标记等，旨在助力差异化抗体及其他类型的靶向药物研发。另外恺佧生物也提供各类LILRA蛋白，以最大程度满足客户研究需求。

数据

展示

恺

佧

KACTUS

ELISA

经ELISA实验验证，LILRB2 Domain1&2蛋白能与LILRB2的抗体特异性结合，可以帮助客户实现更有效的免疫并获得特异性抗体。

恺佧生物针对LILRB家族的Blocking实验方案的成功开发可大大提高相关抗体药物的筛选速度和效率。

恺佧生物成功研制出PE标记的HLA-G多肽复合物四聚体，且其与LILRB2的结合能被LILIRB2的抗体有效阻断，可应用于细胞水平的抗体筛选。

SPR

恺佧生物成功开发出不同种属的LILRB和HLA-G蛋白，并针对这些蛋白开发出SPR分析测活方案，助力LILRB相关新药研发。

Human HLA-G Complex Tetramer, His Tag immobilized on CM5 Chip can bind Human LILRB2 Domain1&2, His Tag with an affinity constant of 6.5μM as determined in a SPR assay (Biacore T200).

Human LILRB2, hFc tag captured on Protein A Chip can bind Human HLA-G Tetramer, His Tag with an affinity constant of 9.20nM as determined in SPR assay (Biacore T200).

Anti-LILRB1 Antibody, hFc Tag captured on CM5 Chip via Protein A can bind Cynomolgus LILRB1, His Tag with an affinity constant of 5.86 μM as determined in SPR assay (Biacore T200).

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参考文献

[1] Kang X, Kim J, Deng M, John S, Chen H, Wu G, Phan H, Zhang CC. Inhibitory leukocyte immunoglobulin-like receptors: Immune checkpoint proteins and tumor sustaining factors. Cell Cycle. 2016;15(1):25-40.

[2] Lewis Marffy AL, McCarthy AJ. Leukocyte Immunoglobulin-Like Receptors (LILRs) on Human Neutrophils: Modulators of Infection and Immunity. Front Immunol. 2020 May 13;11:857.

[3] Gui X, Deng M, Song H, Chen Y, Xie J, Li Z, He L, Huang F, Xu Y, Anami Y, Yu H, Yu C, Li L, Yuan Z, Xu X, Wang Q, Chai Y, Huang T, Shi Y, Tsuchikama K, Liao XC, Xia N, Gao GF, Zhang N, Zhang CC, An Z. Disrupting LILRB4/APOE Interaction by an Efficacious Humanized Antibody Reverses T-cell Suppression and Blocks AML Development. Cancer Immunol Res. 2019 Aug;7(8):1244-1257.

[4] Zheng J, Umikawa M, Cui C, Li J, Chen X, Zhang C, Huynh H, Kang X, Silvany R, Wan X, Ye J, Cantó AP, Chen SH, Wang HY, Ward ES, Zhang CC. Inhibitory receptors bind ANGPTLs and support blood stem cells and leukaemia development. Nature. 2012 May 30;485(7400):656-60.

[5] Shiroishi M, Tsumoto K, Amano K, Shirakihara Y, Colonna M, Braud VM, Allan DS, Makadzange A, Rowland-Jones S, Willcox B, Jones EY, van der Merwe PA, Kumagai I, Maenaka K. Human inhibitory receptors Ig-like transcript 2 (ILT2) and ILT4 compete with CD8 for MHC class I binding and bind preferentially to HLA-G. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 22;100(15):8856-61.

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恺佧生物科技（上海）有限公司（Kactus Biosystems）成立于2018年3月，是一家专注于免疫治疗和mRNA疫苗领域，以研发为驱动的创新型的蛋白抗体类国际化生物高科技公司，主要创始团队来自于世界一流企业和研究机构拥有多年行业经验的科学家和商业管理人士。

恺佧生物于2019年获得国家高新企业资质，并于2022年1月20日顺利通过ISO 13485:2016医疗器械质量管理体系认证。恺佧生物在上海浦江镇漕河泾开发区拥有5000平方米的研发生产中心以及200人的技术团队，同时在上海临港新片区建立了上万平方米的GMP级蛋白酶（其中GMP级Cas9蛋白已通过FDA DMF备案）产业化基地。

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