她叫雍媛，目前在西南民族大学化学与环境学院担任副研究员。前不久，其和团队研制出一款纳米药物 PtN₄CSAzyme，在癌症疾病诊断和治疗等领域具备一定应用潜力。

图 | 雍媛（来源：雍媛）

当将合理设计的 PtN₄CSAzyme 前药作为催化剂，即可解决放射治疗过程中活化水转化到∙OH 的效率低难题，从而建立新型“催化放疗”策略。

可以说，该成果不仅可拓展用于纳米酶的生物医学范围，而且有望针对肿瘤实现非介入性的、更精准的综合性治疗，进一步为实现纳米药物临床转化提供新的可能。

此次工作是雍媛实验室五年来的工作延续，也是其在无机抗肿瘤纳米药物的设计制备、以及联合治疗应用研究上的一个突破。

对促进纳米药物的临床转化, 具有重要价值

当前，恶性肿瘤依然是严重危害人类生命健康的重大疾病。作为一名科研工作者，雍媛非常期待有机会与纳米生物科学的专家们展开合作，以便尽早研发出一款高效低毒的抗肿瘤药物。

然而，由于肿瘤具有高度复杂性、多样性和可变性等独特的生物学特征。因此，寻找认识肿瘤发生发展机制、以及靶向治疗肿瘤的新方法迫在眉睫。

目前，恶性肿瘤的治疗方法主要包括手术切除、放射性疗法、化学疗法等手段。迄今为止，化疗和放射治疗仍然是癌症治疗的主要方式。

长期化疗会导致患者对药物的敏感性逐渐下降，也就是常说的产生了耐药性。肿瘤细胞非常“狡猾”，受到化疗药物的攻击后，它们会迅速“升级”防御系统，从而在和化疗药物的一次次搏斗中“起死回生”“东山再起”，最终致使化疗药物“杀敌一千，自损八百”。

此外，放射治疗也存在一定的局限，由于肿瘤组织种存在部分乏氧细胞，这部分乏氧细胞对外界射线不敏感，从而产生抗拒作用，不易被消灭。

并且，高剂量放射线在破坏和杀死肿瘤细胞的同时，会对人体正常组织产生损伤，最终造成严重毒副作用，给病人造成极大痛苦。

近年来，为提高肿瘤的治疗效果，临床上大多采用多种方式联合的治疗策略，力求达到“1+1>2”的治疗效果。

随着纳米技术的快速发展，将纳米药物作为放射增敏剂引入肿瘤放射治疗，有望克服目前阻碍放射治疗癌症的诸多难题，从而推动放射治疗的进一步发展。

一方面，许多纳米药物本身含有高序数原子，具有较强的 X-射线吸收能力，可以和高能电离辐射作用产生光子、康普顿电子、正负电子对、以及俄歇电子等放射粒子，借此直接或间接引起细胞内 DNA 损伤，实现外部物理放射增敏作用。

在药物增敏中，纳米药物也可作为一种化疗药物，其具备调整细胞通路、抑制 DNA 修复的能力，从而间接促进细胞凋亡，或者选择性地杀伤乏氧肿瘤细胞，借此提高细胞放疗敏感性，以便改善治疗效果。

另一方面，纳米药物还可利用自身的特殊理化性能，通过氧化还原作用、酸性应激、内源性巯基的耗竭、放射催化效应等途径，与肿瘤微环境中的活性物质产生一系列生化反应，实现肿瘤微环境调控。也就是增强肿瘤对于 X-射线的应激性和敏感性，从而实现肿瘤内部的生化放射增敏作用。

简而言之，纳米药物可以充分利用自身优势，通过巧妙的设计改变其独特的物理结构，并赋予其各种优异的理化性能。同时，将外部物理增敏与内部生化增敏进行有机结合，就能克服肿瘤细胞的多药耐药性、以及单一药物临床使用的局限性，借此实现肿瘤放射治疗内外双重的敏化作用。

基于上述背景，并结合课题组已有的研究基础，雍媛设计和构建了上述这种新型的 Pt（IV）前药，并“编织”出一套肿瘤微环境的响应型纳米酶体系。

具体而言，其以抗癌药物顺铂作为前驱体，通过氧化聚合策略制备了铂基单原子酶药物 PtN₄C-SAzyme。

一方面，PtN₄C-SAzyme 前药具有高的稳定性和强的靶向性，可作为理想的 Pt（IV）前药载体，从而避免胞内含硫化合物产生，借此避免顺铂结合导致的原药失效。同时，在肿瘤细胞内的还原环境下，PtN₄C-SAzyme 前药可以释放 Pt（II），从而有效克服顺铂原药本身的毒副作用、耐药性、以及在体内循环时间短等问题。

另一方面，肿瘤微环境的低 pH、乏氧、高含量还原性谷胱甘肽和 H₂O₂ 等特点，能够触发 PtN₄-SAzyme 前药去产生超氧化物歧化酶（SOD，Superoxide Dismutase）、过氧化物酶（POD，Peroxidase）和过氧化氢酶（CAT，Catalase ）等多样酶催化活性。通过产生一系列生物催化级联反应，来打破肿瘤微环境混沌状态，借此引起活性氧风暴，压倒肿瘤的确定性边界条件，并进行肿瘤微环境调控，进而改善甚至逆转放化疗的抵抗作用，以达到较好的治疗效果。

图 | 基于铂基单原子酶的药物 PtN ₄ C-SAzyme，可用于肿瘤肿瘤微环境调控、化疗以及催化放疗的联合治疗（来源：Theranostics）

该工作亮点主要有以下三个方面：

一、靶向递送，穿透运输

当纳米粒子缩小到原子水平时，能表现出与纳米颗粒显著不同的几何效应和电子效应。 PtN₄C-SAzyme 前药集成单原子技术和固有的类酶活性位点。

其中，铂原子分散的金属中心，可最大限度地提高原子利用效率和活性位点密度，在催化活性上比传统纳米酶高出 10 到 100 倍。

通过一系列结构表征研究，课题组发现该工作合成的 PtN₄C-SAzyme 前药具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、吸附能力强等特性。

PtN₄C-SAzyme 前药作为药物载体，可以提高药物的吸收利用率，具有高效肿瘤富集作用和更低的系统性毒副作用。

图 |  PtN₄C-SAzyme 前药的结构表征（来源：Theranostics）

二、多酶活性，精准调控

在体外模拟环境下，针对在肿瘤细胞内发生的生物级联催化反应，该团队系统探讨了  PtN₄C-SAzyme 前药所体现的多样化类酶活性、以及肿瘤微环境调控性能。

结果显示，PtN₄C-SAzyme 前药表现出优异的 SOD、POD 及 CAT 等多样化类酶催化活性，可通过扰乱肿瘤微环境的过氧化氢稳态，实现内源性 H₂O₂ 的持续供给，从而产生蝴蝶效应。这意味着，其在放化疗协同治疗上具有很大潜力。

图 | PtN₄ C-SAzyme 前药的多样化类酶活性检测（来源：Theranostics）

三、协同治疗，决胜千里

经 X-射线处理后，研究人员发现 PtN₄C-SAzyme 前药产生了大量具有细胞毒性的活性氧物质，并通过消耗掉肿瘤微环境中的还原性物质 GSH（Glutathione，还原型谷胱甘肽），提高肿瘤细胞对外界 X-射线的敏感性，进而杀死肿瘤。

由此说明，PtN₄C-SAzyme 前药具有较好的放射增敏作用，可在消耗内源性 GSH 的同时，释放 Pt²⁺ 从而提高放化疗效率。

图 | 联合治疗作用效果研究（来源：Theranostics）

近日，相关论文以《H₂O₂ 自补充和 O₂ 产生的肿瘤微环境激活单原子铂纳米酶用于肿瘤特异性级联催化化学动力学和放化疗》（Tumor microenvironment-activated single-atom platinum nanozyme with H2O2 self-supplement and O2-evolving for tumor-specific cascade catalysis chemodynamic and chemoradiotherapy）为题，发表在生物医学一区杂志 Theranostics（IF 11.6）上，雍媛担任通讯作者，其团队的硕士研究生徐琦琦、以及硕士毕业生张月通担任共同一作[1]。

图 | 相关论文，英文题为 Tumor microenvironment-activated single-atom platinum nanozyme with H2O2 self-supplement and O2-evolving for tumor-specific cascade catalysis chemodynamic and chemoradiotherapy（来源：Theranostics）

论文评审期间，他们收到了如下评价：“作者开发了一种肿瘤微环境响应型铂单原子纳米酶，（可）用于肿瘤特异性级联催化化学动力学治疗和放/化协同治疗，对促进纳米药物的临床转化具有十分重要的科学价值。”

做科研路上追逐信仰的长距离竞技者

研究伊始，雍媛先和团队进行文献调研、以及可行性分析。她说：“我作为毕业于由赵宇亮院士创建的中国第一个纳米毒理学和纳米生物效应实验室的成员之一，我和课题组在这一领域已有一定的积累。（因此我们有能力）聚焦生物医学效应，利用纳米药物独特的电学结构和优异的理化性能，提出新的治疗肿瘤的技术。”

通过阅读文献，他们提出了如下问题与假设：为了同时克服顺铂原药本身的毒副作用、耐药性、以及在体内循环时间短等瓶颈问题，能否将单原子纳米技术、纳米药物优独特的电学结构、以及优异的模拟酶特性结合起来，探索出一种新型高效的铂（IV）前药，以用于治疗耐药性乳腺癌？

随后，其再次进行大量文献调研，发现 PtN₄C-SAzyme 前药一方面具有较高的稳定性和较强的靶向性，可作为理想的 Pt（IV）前药载体。

另一方面它能在肿瘤微环境触发下，产生多样的酶催化活性。可以说，这两点发现为其研究到底该如何提高肿瘤的治疗效果，提供了理论支持。

接下来，便是设计方案和开展预实验。该团队将 PtN₄C SAzyme 前药和外界 X-射线相结合，构建了新的 PtN₄C SAzyme 前药，其具备相应肿瘤微环境的能力。

详细来说，课题组首先利用热力学和动力学的知识，深入研究了制备条件会对纳米酶前药尺寸、结构、组成和理化性能产生的影响，借此满足  PtN₄C SAzyme 前药所需的尺寸均一、催化活性位点多、以及表面电荷密度强等关键要求，并对方案的可行性予以检验。

最后一步是完善方案、以及开展大量实验。在这一阶段，针对合成药物的几个关键实验条件，研究人员进行了相关优化，在最优条件下制备出了性能优异的 PtN₄C SAzyme 前药，并将其用于多样化的类酶活性检测。

在体外、细胞和活体等层次，课题组也分别研究了不同 PtN₄C SAzyme 前药的浓度、以及不同 X-射线剂量对于肿瘤细胞产生的生物学效应，借此对药物的抗肿瘤性能进行了评估。

事后回顾研究步骤，似乎总是容易的。但在当时，雍媛则经历了“尽可能创造条件”的艰难。

她说：“在实验初期，PtN₄C SAzyme 前药的结构形貌不稳定，并且表征起来非常麻烦，需要超高端的实验仪器。但我们那时所处的实验条件非常有限，因此我多次鼓励学生要有信心，没有条件就尽最大努力创造条件，最终通过多方位协调和统筹，让实验得以顺利完成。”

同时，尽管在克服肿瘤化疗耐药方面，目前还存在着诸多问题。但是，近来发布的一系列国家指导方针给，给雍媛带来了极大信心和鼓励。

2021 年 8 月，国家药品监督管理局药品审评中心先后发布《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》《纳米药物非临床药代动力学研究技术指导原则（试行）》和《纳米药物非临床安全性评价研究技术指导原则（试行）》。

雍媛说：“当前，疫情全球肆虐，人类从未像今天这样更加关注生命的奥秘，而生命的奥秘，需要每个科研人员的努力。在未来，我希望自己和学生都能永葆热忱，做科研路上追逐信仰的长距离竞技者。

我也相信随着生命科学和材料科学的不断发展，制造技术的不断革新、指导规范的逐步完善、临床研究的进一步标准化，在广大科学工作者的不懈努力下，纳米药物的研发进程必将获得更大的突破，为广大癌症患者带来福音。”

对于后续研究，她将继续以 PtN₄C SAzyme 前药作为研究对象，尝试利用  PtN₄C SAzyme 前药的多样化类酶活性，提出新的疾病治疗应用。同时，也将开展临床合作，构建和优化具有临床适用性的单原子纳米酶药物。

参考资料：

1.Xu Q, Zhang Y, Yang Z, et al. Tumor microenvironment-activated single-atom platinum nanozyme with H 2 O 2 self-supplement and O 2-evolving for tumor-specific cascade catalysis chemodynamic and chemoradiotherapy[J]. Theranostics, 2022, 12(11): 5155-5171.