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世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球癌症负担数据显示，乳腺癌已取代肺癌，成为全球第一大癌。其中，激素受体阳性（HR+）乳腺癌是占比最高的亚型，约为60%~70%。内分泌治疗是HR+乳腺癌的治疗基石，随着分子生物学的前行，对肿瘤发病认知的深入，目前HR+晚期乳腺癌的治疗已从单一内分泌治疗发展至内分泌联合治疗时代。8月19日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了氟维司群与阿贝西利联合治疗适用于HR+/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌，用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者的适应证。为此，本报特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授，阐述诊疗现状，解读研究进展，指导未来实践。
胡夕春 教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任
博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
中国抗癌协会临床化疗专委会副主任委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和
《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才
中国抗癌协会科技奖二等奖
全国妇幼健康科学技术奖一等奖
上海市医学科技进步奖一等奖等
早筛早诊携手规范治疗
助力乳腺癌生存率的提高
Q1：乳腺癌已成为全球第一大癌，多年来基于分子分型、分类而治的乳腺癌一直是肿瘤领域精准治疗的典范，HR+乳腺癌被认为是预后最好的亚型，但是HR+晚期患者的预后不良，临床亟待更有效的治疗方案，您认为改善这部分患者的预后应从哪些方面聚力？
胡夕春教授：首先，从诊断方面应强调提高乳腺癌患者的早期诊断率。通过有效的筛查手段，在疾病早期诊断患者，继而开展有效的治疗改善预后。当患者诊断时已处于疾病晚期，特别是出现了内脏转移或是脑转移，大多预后不良。
第二，应强调规范的治疗理念。对于HR+乳腺癌，内分泌治疗是重要的治疗手段，若患者使用内分泌治疗可有效控制疾病进展，应尽可能避免使用化疗。近年来，国际上愈发强调至需接受化疗时间（TTC，time to chemotherapy）的重要性，延迟使用化疗，可保证患者的生活质量，让患者有机会继续日常的工作和生活。
多项临床试验和真实世界研究已证实内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂可显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），因此，国内外诸多指南已将内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂推荐为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗方案。对于晚期患者，若经济可及，在内分泌治疗基础上可联合CDK4/6抑制剂治疗。
同样的，内分泌治疗的药物选择方面也应遵循循证医学证据。氟维司群是选择性雌激素受体（ER）下调剂，不仅可竞争性结合ER发挥拮抗雌激素的作用，还具有下调ER的功能，减少其他信号转导通路对ER通路的激活，因此接受氟维司群治疗发生耐药的机会较小，从而保证了患者更长的疾病控制时间。既往CONFIRM研究显示，治疗剂量方面，氟维司群500 mg较250 mg的疗效更优，因此氟维司群500 mg是目前标准的常规剂量。
中国患者同样获益
MONARCH研究夯实循证证据
Q2：近日，氟维司群联合阿贝西利治疗HR+/HER2-局晚期或转移性乳腺癌的适应证获批为临床提供了更多治疗选择，丰富了一线治疗方案。这是基于怎样的循证医学证据？
胡夕春教授：此次氟维司群联合阿贝西利治疗HR+/HER2-局晚期或转移性乳腺癌的适应证获批主要是基于全球多中心III期研究MONARCH 2和以中国患者为主的III期研究MONARCH plus的结果。MONARCH 2研究对比了氟维司群联合阿贝西利和氟维司群联合安慰剂治疗HR+/HER2-局晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）；关键次要有效性终点包括客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和总生存期（OS）。结果显示，氟维司群联合阿贝西利可带来显著的PFS获益（HR 0.553，95% CI：0.449~0.681），氟维司群联合阿贝西利组和氟维司群联合安慰剂组的中位PFS分别为16.4和9.3个月。OS方面，氟维司群联合阿贝西利同样实现了ITT人群的OS获益（HR 0.757，95% CI：0.606~0.945），氟维司群联合阿贝西利组和氟维司群联合安慰剂组的中位OS分别为46.7和37.3个月。且安全性可控。
为进一步评估联合治疗在中国人群的疗效和安全性，MONARCH plus研究应运而生。研究的队列B中，共计157例患者随机分为氟维司群联合阿贝西利或氟维司群联合安慰剂组，入组患者的中位年龄为60（30-80）岁。85.4%的患者来自中国。60.5%的患者在基线存在内脏转移。所有患者均出现内分泌治疗耐药，其中65.0%的患者为继发性耐药，剩余患者（35.0%）报告原发性耐药。大多数患者（75.2%）存在可测量疾病。26.1%的患者在基线存在≥3个受累转移性部位；最常见的转移器官为骨骼（61.8%）、肝脏（34.4%）、肺部（30.6%）和淋巴结（30.6%）。结果显示，氟维司群联合阿贝西利可显著延长患者的PFS（HR 0.376，95% CI：0.240~0.588），氟维司群联合阿贝西利组和氟维司群联合安慰剂组的中位PFS分别为11.47和5.59个月。由此可见，中国HR+/HER2-局晚期或转移性乳腺癌患者也能从氟维司群联合阿贝西利治疗获益。
新方案新选择
落地实践带来患者获益
Q3：对于氟维司群联合阿贝西利方案的落地实践您有哪些建议？请展望该联合治疗方案的应用前景。
胡夕春教授：氟维司群联合阿贝西利适应证的获批丰富了HR+/HER2-局晚期或转移性乳腺癌患者的治疗方案，为临床医生带来了有效利器，为患者提供了更多治疗选择。目前我国已有两种CDK4/6抑制剂获批应用于临床，也有了两种内分泌联合治疗的方案选择，有望为患者带来更大的临床获益。临床实践中，对于以下两类患者可考虑使用氟维司群联合阿贝西利方案，一是芳香化酶抑制剂辅助治疗出现疾病进展的患者；二是复发转移患者一线使用芳香化酶抑制剂联合治疗后进展的患者。
当前，已有内分泌联合CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗的探索，但临床试验的结果存在差异，目前尚未获得一致性结论。因此，对于内分泌联合CDK4/6抑制剂辅助治疗的应用还应谨慎，未来仍需更多探索，以期获得可靠的循证医学证据指导临床实践。目前对于高危的HR+/HER2-早期乳腺癌，应该在充分知情的情况下使用阿贝西利辅助治疗。
