肌醇六磷酸IP6 抑制G4成神经管细胞瘤脑瘤的新方法

髓母细胞瘤是儿童最常见的高级别脑瘤。肿瘤没有扩散的患者存活率为70%，但复发性肿瘤几乎总是致命的。英国伦敦玛丽女王大学的科学家们在慈善组织脑瘤研究的资助下，发现了一种新方法可以阻塞脑瘤癌细胞能量供应，从而阻止其进一步生长。如果研究结果在人类临床试验中得到证实，可能会导致一些患有成神经管细胞瘤的儿童未来的治疗方式发生变化。研究结果发表在高影响力杂志《自然通讯》上。

肌醇六磷酸(IP6)，是一种几乎存在于所有动植物中的天然化合物，这项研究表明肌醇六磷酸可以抑制成神经管细胞瘤（medulloblastoma），并可与化疗结合杀死肿瘤细胞。

成神经管细胞瘤分为四个不同的亚群(WNT, SHH, G3和G4)。目前常规的治疗方案是对所有患者进行手术联合放疗和/或化疗。尽管已经开始了解这些亚组之间的分子差异，仍然迫切需要了解驱动每个亚组肿瘤生长的关键分子事件，以设计新的、毒性更小的、有针对性的治疗方法。Silvia Marino教授表示，“G4髓母细胞瘤是所有亚组中了解最少的，尽管它是最常见的并且预后不良。我们发现了这种类型的髓母细胞瘤一种新代谢途径如何导致其不受控制的生长。值得注意的是，我们也证实这种能源供应是可以被阻塞的。这些令人兴奋的结果为这种侵袭性儿童脑瘤患者开发新的靶向治疗带来了希望。”

正常细胞能够根据需要打开或关闭特定的基因来控制它们的生长。这被称为表观遗传学，这一过程在癌症中会被破坏，导致促进肿瘤发育和生长的特定蛋白质的过量生产。表观遗传变化可以促进成神经管细胞瘤的发展。此外，参与这一过程的蛋白质BMI1在包括脑肿瘤在内的多种癌症中都有很高的表达水平。在髓母细胞瘤G4亚群中发现了BMI1的高水平表达，它维持了肿瘤的生长。Marino教授的团队此前已经证明，除了高水平的BMI1外，G4亚型的成神经管细胞瘤细胞也缺乏一种叫做CHD7的蛋白质。这种变化或特征的组合被认为有助于G4成神经管细胞瘤的发展。现在，该研究小组已经证明，高水平的BMI1能够使癌细胞适应新陈代谢并积极生长。这种变化可以通过用肌醇六磷酸(IP6)处理细胞来逆转。该团队还表明，当IP6与化疗结合时——在这个病例中是顺铂——他们观察到小鼠杀死肿瘤细胞的能力增强。

髓母细胞瘤是最常见的小儿恶性脑肿瘤，染色质修饰的失调在髓母细胞瘤的发病机理中起着至关重要的作用。研究人员确定了髓母细胞瘤的对肌醇代谢失调的敏感性是BMI1依赖的，并证明了mTOR通路在以BMI1高/CHD7低为特征的分子亚群G4的髓母细胞瘤中的激活和代谢适应性，并证实可以通过IP6治疗来抵消。最后，研究人员证明IP6与顺铂协同作用以增强其体外细胞毒性，并在临床前BMI1高/CHD7低异种移植模型中可延长生存期。

脑瘤研究的利益相关者关系负责人休·亚当斯说:“这些非常令人兴奋的结果揭示了表观遗传学控制肿瘤细胞内代谢的新方法。现在需要临床试验来测试IP6和化疗联合治疗G4成神经管细胞瘤的能力，为特别脆弱的患者群体提供希望。“这是一个好消息，给未来带来了一些希望。还有一段路要走，但我们希望临床试验能在不久的将来开始运行。脑瘤致死的儿童和40岁以下成年人更多，然而，从历史上看，只有1%的国家癌症支出用于这一毁灭性疾病。脑瘤研究决心改变这一现状。”

2017年11月，资助人Peter Gardiner失去了13岁的儿子——他的儿子死于成神经管细胞瘤。“我只能把我们的经历形容为漫长的地狱。首先，Ollie被确诊，然后他接受了手术和广泛的治疗。当我们得知他在英国没有其他选择时，我们众筹了50万英镑，让他可以在德国接受免疫治疗。这是我们唯一的希望，但遗憾的是，没有成功。”Ollie的家人慷慨地将募捐剩下的18.7万英镑捐赠给了脑瘤研究机构，资助了这项研究。他说:“我们被来自朋友、家人和陌生人的支持所感动，他们在我们需要的时候站在我们身边，齐心协力帮助我们尽最大努力救儿子。因为他和人们对我们的爱，以后其他人可能不必经历我们所做的一切。”