Cell | 王双寅等揭示皮肤中表达LGR5的成纤维细胞是系统性硬皮病成病的中枢细胞

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系统性硬皮病 (Systemic sclerosis，SSc) 是一种罕见的慢性自身免疫性疾病，其主要影响30至50岁的女性，具有高于任何其他风湿性疾病的死亡率。皮肤纤维化是硬皮病的显著标志，根据受影响皮肤的分布患者可被分为两个主要亚群：局限于肘部、膝盖外的四肢远端或面部皮肤的局限性硬皮病 (limited cutaneous SSc，lSSc)，以及累及四肢近端以及躯干皮肤的弥漫性硬皮病 (diffuse cutaneous SSc，dSSc)。目前仍然不确定这两种亚型是否代表不同的疾病，还是反映了同一个疾病中的两个极端。两种硬皮病亚型都可能涉及包括肺、胃肠道、肾脏和心脏在内的多种内脏器官。先天性和适应性免疫系统的免疫学异常被普遍认为与硬皮病有关。然而，鉴于经典免疫调节疗法对硬皮病的发展影响有限，免疫系统对硬皮病的发生和发展的贡献仍然是一个悬而未决的问题。同时，尽管硬皮病具有纤维化性质，但由成纤维细胞、肌成纤维细胞、血管和周细胞组成的皮肤基质细胞的精确细胞状态组成和分子谱仍未完全阐明，因而导致硬皮病中纤维化的主要驱动因素和疾病机制仍处于很大程度未知的状态。

2022年4月4日，以色列威兹曼研究所Ido Amit课题组在Cell上发表了文章LGR5 expressing skin fibroblasts define a major cellular hub perturbed in scleroderma，发现了皮肤中一种表达LGR5细胞表面受体蛋白的成纤维细胞亚型，是系统性硬皮病的发生和发展中重要的中枢细胞。作者将这群成纤维细胞亚型命名ScAF细胞（ LGR5⁺-scleroderma-associated fibroblasts）。

作者以56 名健康人的皮肤活检为参照，对来自97名处于硬皮病两种亚型lSSc和dSSc不同进展阶段的患者，以及另外 10 名患有其他纤维化皮肤病的患者的背侧前臂皮肤活检，进行了第一次人群规模的 单细胞转录组scRNA-seq 分析。

尽管硬皮病被认为是一种免疫系统介导的疾病，但作者并没有在患者中发现一致的血液或皮肤的免疫紊乱现象；取而代之，作者发现免疫细胞组成的变化仅限于具有早期疾病或高硬皮病皮肤评分的特定硬皮病患者亚群。

与此形成鲜明对比的是，大多数硬皮病患者的皮肤基质细胞中存在共享的全局的系统性扰动。而这个系统性扰动，主要存在于作者根据基因模块和信号通路的表达模式所鉴定的 10 种皮肤成纤维细胞亚型中的ScAF 亚型中。

作者随后对健康人和病人的皮肤组织活检，进行了单分子原位荧光杂交和免疫组织化学分析，发现：在健康皮肤中，ScAF细胞主要位于网状真皮层深层并具有细长的延伸；而在硬皮病患者中，ScAF细胞的数量显着减少并失去了其细长的延伸。

此外，作者发现硬皮病患者的 ScAF细胞还表达已知的和新鉴别的硬皮病的成病基因和通路，这些基因和通路涉及了过度的细胞外基质的沉积、减弱了的细胞外基质降解、血管调节和形成、凝血、衰老、促纤维化信号通路，以及补体系统的激活。

紧接着，作者结合单细胞多组学（ATAC-seq 与 scRNA-seq），揭示了参与于硬皮病的发生和发展的表观遗传改变和转录因子调控回路，识别了AP-1蛋白复合物成员在ScAF细胞由健康状态向硬皮病中的被扰动后处于的病变状态转变中潜在的重要作用。

作者最后将所产生的单细胞数据集中获得的硬皮病患者的细胞、分子和表观遗传特征，与患者的临床元数据相关联，发现了大量的与硬皮病的疾病发展和并发症相关的分子关联，这些关联随后可以作为预测疾病轨迹的生物标志物。

而作者对ScAF细胞的分子特征和信号通路的系统阐述和揭示，也将为开发旨在重建稳态表型ScAF细胞的新药物或治疗方法提供研究基础，以阻止这种无法治愈的疾病在患者中的进展。

王双寅博士和Ido Amit教授是本文的共同通讯作者。Chamutal Gur博士和王双寅博士是本文的共同第一作者。该研究得到了以色列多家医学中心以及Ido Amit课题组成员的支持和帮助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.03.011

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制版人：十一

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