CDE新规：创新药研发不能迎合资本市场的需要

日前，国家药监局药品审评中心（CDE）下发关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（以下简称“《指导原则》”）意见的通知。在资本市场及行业中，该《指导原则》产生了深远的影响。

《指导原则》指出，药物上市的根本目的是解决患者的需求。药物研发应以患者需求为核心，以临床价值为导向已经成为普遍共识。抗肿瘤药物研发，从确定研发方向，到开展临床试验，都应贯彻以临床需求为核心的理念，开展以临床价值为导向的抗肿瘤药物研发。

7月19日，知名新药研发交流与分享平台同写意发起人程增江博士在接受《中国经营报》记者采访时指出，《指导原则》强调，药物研发以患者需求为核心，以临床价值为导向，让目前存在一定泡沫的新药研发，能够适当地冷静下来。这对于之前行业中部分存在的，为了开发而开发、为了申报而申报、为了在资本市场上市而开发的没有临床意义和价值的开发，起到了提醒、警示和调整的作用。监管层的这个提醒、警示和调整，对医药创新行业健康、良性、持久的发展，非常重要且很有必要。

抗肿瘤药研发靶点扎堆

7月11日，据同济大学附属东方医院李进教授在同写意主办的第三届全球前沿技术大会上的演讲报告统计，研发PD-1单抗和PD-L1单抗的药企多达87家，声称有PD-1单抗和PD-L1单抗的药企高达180家以上。

除了PD-1/PD-L1，针对Claudin18.2靶点的研发同样非常扎堆。李进介绍说：“尽管胃癌和胰腺癌中仅有一小部分患者会出现Claudin18.2靶点，但目前，正在开发、已经拿到批准和正在准备申报的药企有15家之多。”

在演讲中，李进提示，较长时间以来我国新药研发领域热门靶点扎堆的现象应该引起大家的高度警惕。

对此问题，7月19日，程增江在接受记者采访时指出，现在大部分的新药都集中在抗肿瘤药领域，过度重复申报在抗肿瘤药领域表现得非常突出。近几年，新药研发领域过度重复扎堆的情况已经很明显了，尤其是在一些热门的靶点上，高度集中，过度重复，而且这种重复还有愈演愈烈的态势。

程增江说：“其实，很多行业有识之士已经认识到了行业存在的这些潜在风险。因为过于同质化的药是没有临床价值的，没有临床价值也就没有市场价值，没有市场价值也就没有投资价值。那么，照此发展下去，将来不知道哪一天，创新药投资泡沫可能就会破灭。一旦破灭，就会导致中国的创新药行业产生较大的损失。所以，让中国的创新药行业健康、良性、持久地发展，这是此次政府监管采取的办法。”

程增江介绍说，抗肿瘤药的研发创新，解决的是肿瘤患者生死的问题。抗肿瘤药领域的基础性研究已经到了一个爆发的阶段，肿瘤免疫治疗经过前些年的积累，在临床应用的开发上，有了比较大的突破。这个领域，已经汇聚了大量的资本、企业和人才。头部的抗肿瘤药企业都获得了较好的回报。目前，我国百分之六七十的新药研发企业集中在抗肿瘤药的创新研发上。

不过，由于抗肿瘤药物较为成熟的靶点是非常有限的，手段是同质化的，所以有限的靶点聚集了非常多的企业，赛道显得超级拥挤。

对于企业扎堆的问题，程增江认为，抗肿瘤药研发企业不能再盲目跟风，应更加理性，更具有预见性。

他认为：“企业要想清楚，基于临床价值，差异化地开发，不能随大流。随大流可能发生‘踩踏’、扎堆式的申报。抗肿瘤药企业需要自己去掂量自己是不是有独特的竞争优势、领先的技术和原始创新，做到差异化的研发。否则，做出的产品，第一没有临床价值，第二没有市场价值，很难获得市场回报。”

对于《指导原则》将对创新药行业产生的影响，东吴证券研报认为，目前《指导原则》仍在意见征求阶段，对已处于临床研究的新药研发影响有限。短期看，《指导原则》可能影响部分创新能力较差药企的研发投入与意愿。但长期看，创新药研发的马太效应将更加凸显，管线丰富的头部药企受影响较小。

创新药上市门槛会越来越高

《指导原则》发布后，关于对照药的选择受到行业较多的关注。

《指导原则》指出，应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物，不应为提高临床成功率和试验效率，选择安全有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。

另一方面，新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标，当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明药物可满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。

对此，程增江分析指出，《指导原则》强调，抗肿瘤药物临床试验选择对照药时，要和最佳的治疗药物做头对头比较。以前很多的临床试验是和现有的药物去比较，但很多现有的上市药物不仅不是最佳的，甚至是临床不怎么使用的。 如果每个新药临床试验都不是和现有最好的药物做对比，那整个行业新药开发就无法做到持续地提升，有些还把me-too做成了me-worse。

“重复做同样的靶点，重复同样的评价方法，这样的话，我们的药物就都集中到了类似的药物上了。虽然说是创新药，但靶点是一样的，结构是类似的，效果也是差不多的，评价方法也是一样的，实际上属于‘仿制型的创新药’。如果按照《指导原则》要求的用新的更严的办法来评价，在对照药的选择中，和最佳治疗方式/药物做对比，那就意味着，可以不断地找到更好的药物，这样药物的临床价值也就体现出来了。”程增江说。

《指导原则》的出台，是提醒企业应该瞄准真正有临床价值的药，而不是仅仅为了满足资本市场的需求。《指导原则》目前还处于征求意见的阶段，到底如何变成执行性的文件以及执行的力度如何，还有待于观察。程增江说：“市场的归市场，政府的归政府。企业认为某个产品是好的，可以申报临床试验，用临床试验数据去说话，监管部门也不应禁止申报。其实，对市场而言，更多的产品可以带来更多的市场竞争。”不过，因为市场纠错能力是有限的，对于解决抗肿瘤药研发领域的热门靶点扎堆现象，政府及协会等可以发挥更大作用。

程增江说，这个文件其实就相当于政府“有形的手”，把原来不规范的市场变得规范了。“这次政府的‘手’，意在把新药上市标准提高了。产生的价值是，第一，对今后不值得立项的，起到提醒作用，这样的项目就不要再做了。 如果不提醒的话，某些热门靶点的新药研发项目可能还会进一步扎堆。 第二，对于已经立了项的，部分竞争优势弱的可能会考虑终止，不再做了。 这也减少了很多资源的浪费。 ”

程增江认为，随着门槛的提高，未来新药获批的难度或将提高。新药临床试验无论是“宽进严出”还是“严进严出”，上市批准一定会变得门槛越来越高。认识到这一点，医药行业今后应该理性开展抗肿瘤药物的立项与投资。否则，既浪费了有限的临床资源，也浪费了社会的投入。