“肝”霖初降丨肝细胞癌迎全新治疗曙光，中国原研替雷利珠单抗获新突破

免疫治疗的成功探索和应用改写了晚期肝细胞癌系统治疗格局，为晚期肝细胞癌患者带来新的希望。近期，我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗用于不可切除肝细胞癌二线及以上治疗的全球、多中心、Ⅱ期临床研究（RATIONALE 208研究）结果即将于2021年世界胃肠道肿瘤大会(ESMO WCGI 2021)上重磅公布，凭借该研究中替雷利珠单抗的显著疗效及安全性，替雷利珠单抗（百泽安®）也正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准单药用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的治疗，为中国肝细胞癌患者提供新的治疗选择和更多治疗希望。

为了及时传递前沿学术进展，《中国医学论坛报社》特别推出「“肝”霖初降——对话研究者」系列访谈，邀请RATIONALE 208研究的研究者分享参与该研究宝贵经验和对肝细胞癌领域进展的专业见解，以推动我国肝细胞癌诊疗的规范化进展。本期将分享RATIONALE 208研究的主要参与者浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授和楼芳教授灼见。

专家简介

“免疫+”成为晚期肝细胞癌治疗发展方向

肝细胞癌是全球第三大肿瘤致死病因，也是我国最常见的恶性肿瘤之一。由于肝细胞癌起病隐匿、早期筛查力度仍有待加强，大多数中国肝细胞癌患者在确诊时已是中晚期状态。对于早期可手术的肝细胞癌的患者，如何降低术后复发率也是临床医生面临的严峻挑战，我国晚期肝细胞癌患者群体及治疗需求仍十分庞大。在我国，晚期肝细胞癌系统治疗的药物选择，很长一段时间内以靶向药物为主，临床上迫切需要更加安全有效的治疗药物和方案来突破困境。近年来，PD-1单抗等免疫检查点抑制剂在晚期肝细胞癌领域的探索为我们带来了新的希望，患者无论在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和生活质量改善方面都获得了显著提高和改善。但如何进一步提高免疫治疗疗效，探索更优的免疫联合方案，仍是未来探索的重点。以免疫治疗为基础的联合治疗方案，如免疫联合免疫、化疗、放疗、抗血管生成药物，以及TACE等局部治疗手段，不断丰富了肝细胞癌治疗手段，带来了疗效的提升。相信随着免疫联合治疗经验的积累，“免疫+”治疗方案将为肝细胞癌患者带来更长的生存及更好的生活质量。

替雷利珠单抗用于肝细胞癌二线及以上治疗，获循证医学新突破

目前，获得适应症批准的晚期肝细胞癌一线治疗主要包括索拉非尼、仑伐替尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗等方案，二线治疗也有多个靶向、免疫治疗药物可供选择，但以进口药物为主，中国自主研发药物仍有待更多的治疗突破及循证医学证据支持。近期，RATIONALE 208研究取得了新的突破，为我国肝细胞癌二线及以上治疗提供了新的循证医学证据。RATIONALE 208研究旨在评价替雷利珠单抗作为二线及以上治疗的不可切除肝细胞癌患者的疗效和安全性，详细研究结果即将于2021年世界胃肠道肿瘤大会(ESMO WCGI 2021)上公布。基于该研究的数据，替雷利珠单抗也正式获得了国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于不可切除肝细胞癌（HCC）二线及以上治疗，为一线系统治疗失败后的晚期肝细胞癌患者提供新的治疗选择及更多的治疗希望。

替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床研究也正在进行中，RATIONALE 208研究的成功也让我们对替雷利珠单抗在肝细胞癌治疗的数据充满信心。

不断拓展替雷利珠单抗肝细胞癌临床研究，未来将带来更多获益

邵逸夫医院在RATIONALE 208研究中共入组了7例患者，该研究在执行过程中，我们真切地感受到RATIONALE 208研究设计合理规范、科学性强，研究数据可信度高。无论在有效率还是生存期方面我们都看到了替雷利珠单抗为晚期HCC患者带来的确切获益，且药物的安全性优势突出。

中晚期肝细胞癌多需联合多种治疗手段，肝脏外科、介入科、肿瘤内科、放疗科、影像科和病理科等多学科团队（MDT）的合作在肝细胞癌患者的全程管理中发挥了举足轻重的作用。我们也期待在RATIONALE 208研究的基础上，替雷利珠单抗未来能够在肝细胞癌领域继续开展更多的临床研究，丰富肝细胞癌一线治疗证据，尤其是和TKI或抗血管生成药物联合治疗中探寻突破，为肝细胞癌患者提供更强治疗武器，带来更优质的生存获益。同时也希望替雷利珠单抗在HCC新辅助/辅助治疗领域也布局研究，进一步提高HCC患者手术治疗机会，降低患者术后复发风险。最终让肝细胞癌多学科治疗模式的治疗选择更加丰富，疗效更加明显，让更多的患者从中获益。

本中心研究经验：入组患者生存获益明显，安全性高

RATIONALE 208研究入组的患者都是二线及以上的患者，这部分患者的基线情况更差，如能有生存获益，对延长患者生存时间，改善患者生存质量具有重要意义。邵逸夫医院于2018年6月入组首例患者，共筛查9例，成功入组7例。我们欣喜的看到既往经过多线治疗的肝细胞癌患者接受替雷利珠单抗治疗后，疗效稳定，同时，替雷利珠单抗的药物安全性较高，药物不良反应多为1~2级，未出现≥4级不良反应，从疗效和安全性两方面保证了患者的获益。在RATIONALE 208研究中，一例31岁男性患者，术后出现肝内、肺及骨的转移，接受索拉非尼治疗一个月后，肺部病灶进展明显，入组研究后经替雷利珠单抗治疗22周期，疗效显著，PFS约14月（根据irRECIST），OS超过32个月（数据截止时间2021-2-25），患者全程治疗中，不良反应可控，未发生严重不良反应。除了患者生存期的延长，让我印象深刻的是在治疗之前，患者由于肿瘤发生鼻翼骨转移相貌发生巨大的转变，严重影响了正常生活，经替雷利珠单抗治疗后病灶明显缩小，患者最终经手术治疗后恢复了正常面貌，让患者重获了对生活和疾病治疗的信心，患者生命和家庭的幸福都得到了延续。