Cancer Cell丨鲁勇团队发现CAR-T杀伤肿瘤的第三种新机制：诱导肿瘤细胞自亡(autosis)可防止肿瘤复发

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过继性细胞疗法 (Adoptive Cell Therapy, ACT ) 目前在肿瘤治疗过程中取得了令人振奋的临床结果，然而这种治疗方案面临着一个很棘手的临床问题––抗原丢失问题，即一部分肿瘤细胞会通过下调抗原表达或不表达抗原从而逃脱TCR-T细胞或CAR-T 细胞的杀伤。这主要是由于肿瘤特异性T细胞发挥细胞毒性作用需要与肿瘤细胞依赖性接触，从而诱导经典的肿瘤细胞凋亡和焦亡。因此，肿瘤特异性CAR-T 或TCR-T不能有效地应对抗原丢失肿瘤细胞逃逸介导的获得性免疫抵抗。

2022年8月25日，来自美国Houston Methodist/Weill Cornell Medicine （康奈尔大学医学院） 的鲁勇课题组在Cancer Cell上发表了题为  Induction of tumor cell autosis by myxoma virus-infected CAR-T and TCR-T cells to overcome primary and acquired resistance 的研究论文， 报道了感染溶瘤病毒 （myxoma virus， MYXV ） 的 CAR-T 和TCR-T细胞通过诱导一种特殊的肿瘤细胞快速自亡方式（autosis）作为旁杀伤效应消除抗原阴性的肿瘤细胞。

在近日发表在Cancer Cell上的研究论文中，研究人员利用CAR-T细胞离心转导方案将MYXV （生理情况下不能感染正常哺乳动物细胞） 感染到CAR-T/TCR-T细胞 （CAR-T^MYXV/TCR-T^MYXV） ，研究发现静脉注射CAR-T^MYXV/ TCR-T^MYXV能够有效地将MYXV运送至肿瘤部位 （见下图） 。

在构建的卵巢癌 （SKOV3） 和黑色素瘤 （Mel-264） 模型中，联合使用传统的瘤内注射MYXV与静脉注射MSLN CAR-T/MART-1 T 细胞，仅注射部位肿瘤得到消除。远端肿瘤虽然在前期得到短暂抑制，但不幸的是伴随着后期的肿瘤复发。非常有趣的是，通过静脉注射MSLN CAR-T^10%MYXV/MART-1 T^10%MYXV （90%MSLN CAR-T/MART-1 T+10%MSLN CAR-T^MYXV/MART-1 T^MYXV） 细胞，两端肿瘤均被治愈且不会出现复发的情况。

除此之外，在含有抗原丢失肿瘤细胞 （ALV） 的卵巢癌 （ID-8^80%MSLN） 和黑色素瘤 （B16^{20%TRP-1 KO}） 小鼠模型中，研究人员发现 MSLN CAR-T^10%MYXV/TRP-1 T^10%MYXV细胞不仅直接靶向杀伤表达特异性抗原的肿瘤细胞，而且通过旁杀伤杀灭抗原丢失的肿瘤细胞，最终达到彻底根除肿瘤的目的。

那么MSLN CAR-T^10%MYXV/TRP-1 T^10%MYXV细胞如何消除抗原丢失的肿瘤呢？MSLN CAR-T^10%MYXV细胞除了诱导经典的靶向肿瘤抗原的细胞凋亡和焦亡，研究人员又发现了第三种特殊的细胞死亡方式，自亡 (autosis) ，是一种跟自噬小体相关联的非凋亡性快速的细胞死亡形式，其特征是细胞基质粘附性增强，核周空间局灶性膨胀，内质网扩张和破碎 （Liu et al., 2013） 。这种T细胞杀伤方式有别于经典的肿瘤抗原依耐性的细胞凋亡和焦亡，且不需要T细胞跟肿瘤细胞相接触 （见下图红色方框标记） 。

CAR-T^10%MYXV/TCR-T^10%MYXV细胞除了通过直接靶向杀伤表达特异性抗原的肿瘤细胞外，通过诱导自亡 (autosis) 杀伤抗原丢失的肿瘤细胞 （机理总结见下图） ：即T细胞衍生的IFNγ-AKT信号与MYXV诱导的M-T5-SKP-1-VPS34信号协同作用，诱导肿瘤细胞通过诱导自亡 (autosis) 作为旁杀伤效应最终达到彻底根除肿瘤的目的。 这项工作的意义在于为过继性细胞治疗中出现的抗原丢失临床问题提出了切实具体的解决方案，具有极高的转化意义和临床应用价值。

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原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.001

制版人：十一

参考文献

1. Ajina, A., and Maher, J. (2017). Prospects for combined use of oncolytic viruses and CAR T-cells. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 5, 90.

2. Park, A.K., Fong, Y., Kim, S.I., Yang, J., Murad, J.P., Lu, J., Jeang, B., Chang, W.C., Chen, N.G., Thomas, S.H., et al. (2020). Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors. Science Translational Medicine 12, eaaz1863.

3. Liu, Y., et al. (2013). Autosis is a Na+,K+-ATPase-regulated form of cell death triggered by autophagy-inducing peptides, starvation, and hypoxia-ischemia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110, 20364–20371.

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