近年来，随着人类辅助生殖技术
（assisted reproductive technology，
ART
）
的快速发展，我国的ART治疗总周期数逐年上升。然而，一些研究已经发现辅助生殖子代的早产、低出生体重、出生缺陷等不良出生和近期健康结局的发生率显著高于自然妊娠子代。除上述近期健康问题外，由于辅助技术发展时间尚短，辅助生殖子代的不良中远期健康结局尚缺乏系统评估。此外，不良结局的发生是不孕不育相关的其他因素
（如高龄等）
所导致，还是ART技术本身所致也尚无明确结论。
端粒是基因组中一段位于染色体末端的重复序列。端粒长度会随着年龄逐渐缩短，因此被普遍认为是哺乳动物细胞和机体衰老的重要标志，现有的流行病学证据已经提示端粒长度与心血管、代谢、肿瘤等年龄相关性疾病之间的关联。那么，ART助孕子代的端粒长度与自然妊娠子代是否存在差异？此外，父母的疾病、ART方案及用药等是否可以影响辅助生殖子代的端粒长度？
2022年12月15日，南京医科大学胡志斌教授和沈洪兵院士团队在Nature Medicine上发表了文章
Leukocyte telomere length in children born following blastocyst-stage embryo transfer
。
该研究基于多中心的前瞻性出生队列，系统评估了辅助生殖技术与子代端粒长度的关联。研究发现辅助生殖组子代端粒长度显著短于自然妊娠组。
在辅助生殖组的子代中，囊胚期移植
（即体外将胚胎培养至5-7天后移植）
组的子代端粒长度显著短于卵裂期移植
（即体外将胚胎培养至2-3天后移植）
组，而卵裂期移植组的子代端粒长度与自然妊娠组则无显著差异。随后，作者构建小鼠模型模拟了囊胚期和卵裂期移植子代的端粒差异，并发现该差异可持续至成年期。上述发现提示，
囊胚期移植可能与子代端粒长度的缩短相关。由于端粒与衰老之间的密切关联，上述发现提示有必要关注应用辅助生殖技术助孕子代的中远期健康结局。
为了回答上述问题，该研究基于多中心前瞻性出生队列开展研究。作者首先基于前期构建的365个核心家系
（包括父母及子代）
全基因组测序
（WGS）
数据
（包括160个辅助生殖家庭和205个自然妊娠家庭）
对个体的端粒长度进行估算。在校正父母端粒长度、孕周、子代性别等潜在的混杂因素后，作者发现辅助生殖组的子代在1岁时端粒长度仍显著短于自然妊娠组。进一步在辅助生殖组中进行分析后发现，囊胚期移植组子代端粒长度显著短于卵裂期移植组。除此之外，未发现父母的疾病、其他ART方案及用药等因素与子代端粒长度的关联。随后，研究纳入了来自全国5个生殖中心共586个辅助生殖子代进行验证，发现囊胚期移植组的子代端粒长度较卵裂期移植组子代更短。
作者进一步构建了小鼠模型模拟胚胎的体外培养过程，探讨子代端粒缩短的潜在机制。研究发现囊胚期移植组子代小鼠的外周血及多种主要组织
（包括脑、心、肠、肝、肾和肺组织）
端粒长度均显著短于卵裂期移植组，小鼠成年后
（即6月龄）
这种端粒长度的差异仍然存在。随后，作者比较了两种不同培养策略下胚胎早期的端粒酶活性，发现体外培养的早期囊胚中端粒酶活性显著下降，提示囊胚期端粒酶活性的降低可能是端粒缩短的潜在原因。
综上所述，
该研究在多中心的前瞻性出生队列中发现移植胚胎在体外的培养时间与1岁子代的端粒长度相关。小鼠模型提示，作为端粒延长的关键时期，囊胚期端粒酶活性的降低可能是子代端粒缩短的潜在原因。该发现提示有必要系统评估胚胎体外培养对子代的中远期健康结局产生的影响，优化辅助生殖方案，为我国的优生优育和人口健康奠定科学基础。
这项研究的样本来自中国国家出生队列
（CNBC）
的多个中心
（南京医科大学附属妇产医院、南京医科大学附属苏州医院、南京医科大学附属常州妇幼保健院、华中科技大学同济医院和广西壮族自治区妇幼保健院）
。中国国家出生队列研究是一项由沈洪兵院士和胡志斌教授牵头的“十三五”国家重点研发计划项目，覆盖辅助生殖受孕家庭和自然受孕家庭的多中心前瞻性出生队列研究，其建设的现场分布在我国华北、东北、东南、西南、西北和中西部大部分地区，基本覆盖大部分区域性中心城市。自2016年，CNBC项目陆续在我国12个省
（自治区、直辖市）
的26所医院启动，以家庭为单位纳入研究对象，开展自然妊娠队列成员招募和孕早期随访、辅助生殖队列成员招募和生殖中心阶段随访
（辅助生殖治疗前、胚胎移植阶段和孕早期）
、自然妊娠队列和辅助生殖队列孕期并轨随访
（孕中期、孕晚期和分娩阶段）
以及子代随访
（出生后第42天、6个月、12个月、36个月）
，完成多时点数据信息的采集和生物样本的采集。CNBC建设的总体目标包括支持生殖健康相关暴露-结局关联研究的全面开展，同时基于项目的各类生物样本，支持基因组学、暴露组学、代谢组学、微生物组学、元素组学等多组学研究，并为亚队列研究、干预研究的开展和新兴技术的应用提供平台。
论文共同第一作者王铖副教授、顾亚云副教授、周俊博士、臧捷博士、凌秀凤主任、李红主任来自南京医科大学生殖医学国家重点实验室、公共卫生学院、生物医学工程与信息学院、附属南京妇产医院生殖医学中心、附属苏州医院生殖遗传中心。南京医科大学生殖医学国家重点实验室胡志斌主任为通讯作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41591-022-02108-3
制版人：十一
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
个人中心
我是园区
退出
