9月20日，在欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）大会上，一项评价索凡替尼治疗晚期胰腺神经内分泌瘤（NET）的III期临床试验SANET-p结果公布。较早前，另一项评价索凡替尼治疗非胰腺来源神经内分泌瘤III期临床试验SANET-ep亚组分析结果获在线发表。在大会当天，两项研究也一同被国际顶级学术期刊《柳叶刀·肿瘤学》收录。
两个临床III期试验结果无疑是索凡替尼上市过程中最重要的科学依据。作为全球首个且唯一覆盖所有部位来源的神经内分泌瘤创新药，索凡替尼被寄予厚望，不仅是因为其填补了中国神经内分泌瘤治疗领域的空白，更是使和黄医药从研发企业向集研发、生产和销售于一体综合企业转变的重要关键点。
索凡替尼 2020 ESMO最新研究数据发布会现场
索凡替尼SANET-p和SANET-ep 两项研究，是全球首个针对中国神经内分泌瘤患者的新药III期临床研究，分别纳入了胰腺NET和非胰腺NET的中国患者。
《柳叶刀·肿瘤学》刊载 SNAET-ep临床III期研究
在此前多次汇报的SANET-ep研究中，索凡替尼证明了其在非胰腺NET的抗血管生成治疗过程中对于患者的明显获益。与安慰剂组的中位无进展生存期（PFS） 3.8个月相比，索凡替尼治疗组患者的中位PFS达到了9.2个月，提升了2.4倍，客观缓解率（ORR）为10.3%，63%的非胰腺NET患者实现肿瘤缩小，并在所有亚组中均观察到了索凡替尼的治疗疗效。
《柳叶刀·肿瘤学》刊载 SNAET-p临床III期研究
在本次ESMO大会的口头报告中，SANET-p研究结果证明索凡替尼与安慰剂相比，中位PFS提高了3倍（13.9个月对4.6个月，由盲态独立阅片委员会评估），客观缓解率（ORR）为19.2%，84%的胰腺NET患者实现减瘤获益，疾病进展的风险下降66%。
从临床试验设计上，和黄医药首席科学官苏慰国博士表示，SANET-p和SANET-ep两个三期临床试验加入了中期分析，这是由于此前在中国没有类似的试验数据可参照，而且预估的样本是中国患者，使用的药物也都是索凡替尼，所以和现有其他同类靶向药针对国外人群的III期研究数据是完全不一样的。
也是鉴于这样的情况，索凡替尼在临床设计上对样本量的估算相对比较保守，同时在中期加入独立数据评估委员会来评估研究进展情况，以此来决定临床试验是提前中止还是继续进行。
“这种做法是比较国际化的，独立数据评估委员会除了对疗效进行评估，对药物安全性也非常关注，比如增加一些安全性监控的内容等，这些要求是非常有价值的，也为患者提供了最好的保护。”苏慰国博士对E药经理人表示。
在过去的几十年里，神经内分泌瘤曾被认为是一种罕见的“疑难杂症”，疾病早期进展缓慢、没有特异性的症状，不仅难以被发现，且往往在发生转移后才能被诊断出来。
在苏慰国博士看来，国内现有治疗神经内分泌瘤的靶向药对中国患者的疗效并不明显。“不管是从使用剂量还是疗效来看，中国患者的获益都远不如国外患者。”
究其原因，中国患者的的临床特征与国外患者存在较大差异。苏慰国博士表示，按照肿瘤分化程度，神经内分泌瘤可分为G1（低级别）、G2（中级别）和G3（高级别）三个等级。大部分国外患者都属于G1级别，但中国患者以G2和G3为主，其中G2患者占80%-90%，也就是肿瘤进展的时间已经比较长，在这种情况下，国外临床研究数据的参考性不大。此外，剂量的选择也让很多患者不耐受，给治疗效果带来很大影响。
“因此，索凡替尼在神经内分泌瘤领域的两个大型III期研究给中国患者提供了最有价值的参考数据，无论是安全性还是疗效都是最可信的。”苏慰国博士说道。
2020年9月17日，国家药品监督管理局（NMPA）受理了索凡替尼用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请。此前，国家药监局于2019年11月受理了索凡替尼用于治疗非胰腺神经内分泌瘤的首个新药上市申请，并在12月12日被CDE纳入优先审评通道。
除了面向国内市场，和黄医药也计划在2020年底至2021年初向美国食品药品监督管理局（FDA）滚动递交索凡替尼新药上市申请。据了解，索凡替尼已被FDA授予快速通道资格，用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤，及 “孤儿药”资格，用于治疗胰腺神经内分泌瘤。其后，和黄医药将在2021年向欧洲药品管理局（EMA）提交上市许可申请。
索凡替尼之所以能够在全球相继递交上市申请，首先是得益于和黄医药面向全球布局的临床试验，其次是坚持在国际化标准下取得的高质量临床数据。苏慰国博士直言，索凡替尼在美国和欧洲的上市申请是基于在中国已完成的SANET-ep和SANET-p研究，以及索凡替尼在美国治疗非胰腺和胰腺NET患者的多列队Ib期临床试验的现有数据，这说明了和黄医药在临床研究设计的科学性，以及在临床研究过程中对质量的管控，最终体现在产品的疗效和安全性，得到了全球的认可。
“作为企业要有高远的目标，对于产品全球化要提前布局。索凡替尼从临床研究设计、主要终点的选择到独立数据评估委员会（包括独立影像评估的确认性独立委员会）都是以全球化品质作为标杆，说明和黄医药并没有为了追求在中国加快上市而放弃国际化的标准。”苏慰国博士如是说。
在苏慰国博士看来，在众多本土创新药企中，和黄医药的眼光更为长远，不会只关注眼前弯道超车的做法，虽然这样可能短期获益，但放弃了面向全球发展的大格局。而在这过程中，最重要的就是充分了解产品的科学性、以及针对国内外患者人群的适应症差异。
毫无疑问，索凡替尼是继呋喹替尼之后，和黄医药最重要的创新药产品，从某种意义上来说，它的重要性甚至超过了呋喹替尼。
作为和黄医药首个创新药，呋喹替尼是与礼来共同开发的新型口服抗血管生成靶向药，后者在此前负责呋喹替尼在中国的市场推广。从今年10月开始，和黄医药开始负责呋喹替尼后续的商业化进程。而为了索凡替尼的上市，和黄医药也建立了全新的肿瘤销售团队，虽然此前已经在中国建立了成熟的处方药销售业务，但对于在创新肿瘤药领域市场销售经验还相对缺乏的和黄医药来说，这是个不小的挑战。
“和礼来合作的时候，我们从中学习到了很多产品上市后的规范性管理，未来我们完全有信心销售和推广呋喹替尼，呋喹替尼的相关经验也为索凡替尼产品的上市准备工作提供了借鉴，所以还是有很大价值的。”苏慰国博士对E药经理人表示。
对于和黄医药是否会把索凡替尼打造为日后其他创新药上市的模板，苏慰国博士给予了肯定的回答。他表示，后续产品的商业化会给和黄医药带来更多挑战，因为不同产品的目标人群不一样，但无论是什么产品，对学术高标准的要求是毋庸置疑的，这也就意味着整个商业化团队都需要十分了解产品学术和目标人群。索凡替尼神经内分泌肿瘤作为第一个适应症就给团队提供了很好的学习机会，后续产品都会按照这样的商业化模式开展工作。”
另外在药物可及性方面，苏慰国博士也直言，研发创新药的最终目的就是解决目前的临床难题，并最终让患者获益，所以索凡替尼和呋喹替尼以可及性最大化作为目标，无论是通过进入医保或通过赠药等方式，都尽可能减轻患者的经济负担。
此前，在和黄医药在中期业绩媒体会上，和黄医药CEO贺隽称公司未来三至五年内将有多款药品推出市场，其中呋喹替尼（fruquintinib）、索凡替尼（sulfatinib）和沃利替尼（savolitinib）就属于首轮药品。他又介绍，今年公司研发开支预算为1.8亿美元到2.1亿美元，而达至收支平衡就需要首轮三种药品的商业化销售取得成绩，届时可补贴大部分研发开支，并期望能够在2024年扭亏为盈。
显然，索凡替尼的商业化是和黄医药接下来的重要课题。
“公司的目标是2024年开始盈利，从现在看我们可能还要继续投入研发一段时间，但也许可以提前取得商业化成绩。”苏慰国博士如是说。
和黄医药执行董事兼首席科学官。于1982年在上海复旦大学取得化学理学学士学位，并在哈佛大学师从诺贝尔奖得主E. J. Corey教授，在其指导下于1988年取得化学博士学位并从事博士后研究。2005年，加入和黄医药带领药物研发，作为新药研发创新的关键领导人策划科学策略，并负责发掘管线中的每一种小分子候选药物。曾就职于辉瑞美国中央研究院。2017年，获得中国医药创新促进会授予“最具影响力的药物研发领军人物”奖。
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