餐时血糖调节剂，豪森药业「瑞格列奈片」独家过评，通过一致性评价

胰岛素促泌剂是目前临床上应用广泛的经典降糖药物，除之前介绍过的磺酰脲类药物外，还有一类非磺脲类促泌剂，即格列奈类口服降糖药。此类药物具有较好的血糖控制，尤其是降低餐后血糖的活性，同时安全性和耐受性好，被广泛用于2型糖尿病患者的降糖治疗，瑞格列奈即是其中的代表性药物。据米内网数据，2018年中国公立医疗机构终端及城市实体药店终端瑞格列奈销售额超过了25亿元规模，居口服降糖药销售额第四名。

作者|@吕子睿      编辑|@江   南   

餐时血糖调节剂：格列奈类降糖药

研究显示，我国的2型糖尿病人群胰岛β细胞的功能受损更明显，早时相胰岛素分泌缺失更显著。在患有高血糖的中国人群中，88 %的患者表现为餐后高血糖，单纯餐后高血糖比例达49 %，仅12 %表现为单纯空腹血糖升高。然而，我国2型糖尿病人群餐后血糖控制状况并不理想，餐后2小时血糖 ≤ 10.0 mmol/L的达标率仅53.4 %，因此，可快速改善餐后血糖控制的降糖类药物在我国临床需求广阔。

（来源：中华医学网）

图1. 胰岛素分泌机制示意图

格列奈类药物通过抑制胰腺β细胞膜上ATP敏感的钾离子通道，抑制K+的外流，导致细胞膜去极化，从而开放电压依赖的L型钙离子通道，使胞外Ca2+大量进入细胞内，发挥促进胰岛素释放的作用。与磺酰脲类药物相比，格列奈类药物具有“快开、快闭”的特性，其“快开”作用刺激胰岛素分泌的模式与食物引起的生理性早期相胰岛素分泌相似，可以有效地增强早期相胰岛素分泌，从而控制餐后血糖增高；而它的“快闭”作用不会同时导致基础或第 2相胰岛素分泌的升高，能够预防高胰岛素血症，并减少低血糖倾向。这一特性起到了模仿生理性胰岛素分泌的作用，可防止对β细胞的过度刺激，有保护β细胞的功能。因此，格列奈类药物能够快速降低餐后血糖，而兼具β细胞保护功，能又被称为“餐时血糖调节剂”。

瑞格列奈：首个格列奈类降糖药

瑞格列奈（Repaglinide），是第一个获准用于治疗2型糖尿病的格列奈类药物，为短效胰岛素促泌剂，适用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病（非胰岛素依赖型）患者。当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时，瑞格列奈可与二甲双胍合用。

（来源：诺和诺德公司官网）

图2. 瑞格列奈化学结构与诺和诺德公司Logo

瑞格列奈的前体药物于1983年末由德国科学家Karl Thomae GmbH博士开发，1990年被勃林格殷格翰收购，研发成功后授权给了诺和诺德。1992年诺和诺德向FDA提交IND申请，并于1997年7月提交NDA申请，于1997年12月获FDA批准上市，商品名为Prandin®，1998年获准在欧盟上市，2000年获准在我国上市，商品名：诺和龙®。

（来源：江苏豪森药业，http://www.hansoh.cn/news/512532.htm）

图3. 江苏豪森药业关于瑞格列奈片通过一致性评价相关公告

除原研的诺和诺德外，国内已有江苏豪森药业、北京北陆药业、北京福元医药、天津市康瑞药业的瑞格列奈片剂获批上市。其中，2018年12月13日，江苏豪森药业的孚来迪®（瑞格列奈片）（1.0 mg）被纳入《中国上市药品目录集》，视同通过一致性评价，成为国内首家通过瑞格列奈片一致性评价的企业。此外，北京福元药业的瑞格列奈片目前正处于一致性评价申请当中。

（来源：国家药品监督管理局，http://app1.nmpa.gov.cn）

图4. 国内瑞格列奈片制剂批文

据米内网数据显示，2018年，中国公立医疗机构终端及城市实体药店终端瑞格列奈销售额超过了25亿元规模，占国内降糖药物总体市场10 %。从竞争格局看，诺和诺德占81.12 %市场份额，江苏豪森药业占16.64 %市场份额，天津康瑞药业占1.35 %市场份额，北京万生药业占0.59 %市场份额，北京北陆药业占0.30 %市场份额。

文献分享

瑞格列奈与磺脲类药物降低老年2型糖尿病患者血糖波动的随机对照试验：

格列奈类药物是一种能促进早期胰岛素分泌的抗糖尿病药物，但被认为在降低血糖方面不如磺脲类药物有效。然而，格列肽类药物引发低血糖的风险更低，对餐后的高血糖控制有更大的作用，因此特别推荐用于老年2型糖尿病患者。本研究对瑞格列奈与磺脲类药物治疗老年糖尿病患者的疗效和安全性进行了分析比较。

（来源：Omori K, Nomoto H, Nakamura A, et al. Reduction in glucose fluctuations in elderly patients with type 2 diabetes using repaglinide: A randomized controlled trial of repaglinide vs sulfonylurea. J Diabetes Investig. 2019;10(2):367-374.）

图5. 原文文献标题截图

该研究为一项多中心、前瞻性、随机、开放性、对照实验，共57例正在接受磺脲类药物治疗的老年2型糖尿病患者参与了实验。他们或改用瑞格列奈（Repa组），要么继续服用磺酰脲类药物（SU组）12周。主要结果为血糖控制的变化，次要结果是低血糖和药物依从性。

（来源：同图5.）

图6. 原文文献数据，试验流程图

研究结果显示，虽然两组的糖化血红蛋白（HbA1c）变化无显著性差异（SU：+0.02% vs Repa：-0.07%），但在糖化白蛋白（GA）和GA/HbA1c比值（GA/HbA1c）方面，Repa组有更大的改善（ΔGA，SU：+0.12% vs Repa：-1.15%；ΔGA/HbA1c，SU： +0.01 vs Repa：-0.13；均P<0.01），无明显低血糖事件发生。根据GA是否改善对Repa组进行亚组分析发现，GA改善亚组在改用瑞格列奈之前磺酰脲类药物用药剂量明显较小，同时β细胞功能显著较高。

小结

瑞格列奈是首个上市的格列奈类药物，属非磺酰脲类口服降糖药，起效快速，被广泛用于餐后血糖的控制。同时临床研究证明，相较于磺酰脲类药物，瑞格列奈可更好的改善老年2型糖尿病患者的餐后血糖波动。2019年，瑞格列奈的销售额居口服降糖药第四名。除原研的诺和诺德外，国内已有江苏豪森药业、北京北陆药业、北京福元医药、天津市康瑞药业的瑞格列奈片剂获批上市；其中豪森药业的孚来迪®（瑞格列奈片）是目前国内独家通过瑞格列奈片一致性评价的企业。

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