Dev Cell | 薛媛媛等揭示小鼠出生后早期骨髓微环境对造血干细胞的调控机制

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哺乳动物造血干细胞HSC在胚胎后期迁入、定居于骨髓。随后，骨髓成为出生后重要的造血器官。造血微环境的研究为HSC体外扩增和恶性血液疾病治疗提供重要的理论依据。成年后的骨髓微环境对造血干细胞的调控已经被深入研究 【1-3】 ，胚胎期骨髓微环境对造血干细胞的调节也有报道 【4】 ，但人们对于出生后早期的骨髓造血干细胞微环境却知之甚少。出生后早期的骨髓微环境与成体的相比又有哪些差异呢？

2023年3月2日，美国德克萨斯大学西南医学中心 （UTSW） /儿童研究所 （CRI） /霍华德休斯研究所 （HHMI） Sean Morrison 团队在期刊Developmental Cell发表了题为  Endothelial cells and Leptin Receptor⁺ cells promote the maintenance of stem cells and hematopoiesis in early postnatal murine bone marrow  的研究论文。Nergis Kara博士和薛媛媛博士为该论文的共同第一作者。 该研究描绘了从出生后早期到成体期骨髓基质的单细胞图谱，并且揭示了出生后早期骨髓微环境对造血干细胞 (Hematopoietic stem cell, HSC ) 的维持具有重要作用。

研究人员首先利用高通量10XGenomics单细胞转录组测序解析了出生后4天、14天和8周的骨髓中非造血-基质细胞。分析结果表明，从出生后4天到成体期，骨髓微环境的细胞组分没有显著性变化，而瘦素受体阳性细胞 （LepR⁺） 和血管内皮细胞在骨髓中的比例呈现不断增加的趋势，且LepR⁺细胞逐渐高表达一些与造血，炎症以及抗原呈递相关的基因。相比成体期，出生后早期骨髓LepR⁺细胞具有更活跃的细胞周期和更快的细胞增值活动。研究人员还发现，在出生后4天和14天，干细胞生长因子 (Stem Cell Factor, SCF ) 和Cxcl2的主要来源是LepR⁺细胞、内皮细胞和SMA⁺ （smooth muscle actin, SMA） 周细胞。其次，研究人员利用实验室已经建立的骨骼透明化、高分辨率共聚焦成像技术 【5】 ，分析了出生后4天和14天的a-catulin^-GFP⁺c-kit⁺ HSC在骨髓中的分布，结果表明，与成体骨髓相似，a-catulin^-GFP⁺c-kit⁺ HSC主要分布在靠近静脉窦血管 （sinusoidal blood vessel） 的区域。

在成体骨髓中，LepR⁺细胞产生的SCF对HSC和红系祖细胞的维持均起到重要作用，而内皮细胞产生的SCF只维持HSC的稳态却不影响红系祖细胞的维持 【1,6】 。那么，SCF对于出生后早期骨髓HSC有怎样的调节作用呢？为了解答这些疑问，研究人员通过利用骨髓基质细胞特异性敲除SCF的小鼠模型，分析出生后14天骨髓的造血表型。实验结果表明，LepR⁺ /Prx1⁺细胞特异性敲除SCF （由于LepR-cre在出生后早期的效率较低，而且在Prx-cre;tdTomato小鼠的骨髓中，93%的LepR⁺细胞能够被标记，所以研究人员利用了Prx-cre进行了相关的功能实验） ，导致红系和髓系祖细胞减少，不影响骨髓HSC的数量和功能。内皮细胞特异性敲除SCF，会导致出生后早期骨髓HSC减少，骨髓重建造血能力降低，但红/髓系祖细胞以及成熟血细胞的数目正常。研究人员进一步利用mSCF （membrane-bound SCF） flox小鼠，证明内皮细胞表达的mSCF对于出生后早期骨髓中HSC的维持至关重要。然而，在Nestin⁺细胞和NG2⁺细胞中敲除SCF对于出生后早期骨髓HSC及骨髓造血功能没有显著影响。

总之，该研究 揭示了小鼠出生后早期骨髓微环境产生的干细胞生长因子SCF对于骨髓HSC以及骨髓造血的维持有着重要调控作用 ：LepR⁺细胞产生的SCF主要促进红/髓系生成，内皮细胞产生的SCF主要促进HSC的维持；同时发现，在出生后早期的骨髓中，大多数HSC分布在静脉周微环境。由此可见，内皮细胞的SCF在出生后很早的时期对骨髓HSC具有了调节作用，而LepR⁺细胞产生的SCF到成体期才显示出促进骨髓HSC维持的作用，这些也暗示了微环境调控HSC的动态复杂性。因此， 该研究对造血微环境与HSC的互作提出更深度的理解，为临床儿童血液疾病的治疗提供新的理论依据。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.02.003

制版人：十一

参考文献

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6. Comazzetto, S., Murphy, M.M., Berto, S., Jeffery, E., Zhao, Z., and Morrison, S.J. (2019). Restricted Hematopoietic Progenitors and Erythropoiesis Require SCF from Leptin Receptor+ Niche Cells in the Bone Marrow. Cell Stem Cell 24, 477-486 e476. 10 .1016/j.stem.2018.11.022.

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