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自贡市第四人民医院肿瘤科主任
“自贡市优秀共产党员”称号
第十三批四川省学术和技术带头人后备人选
盐都学术和技术带头人后备人选
四川省医师协会肿瘤科医师分会常务委员
四川省抗癌协会淋巴瘤专委会常务委员
四川省医促会肿瘤MDT专委会常务委员
四川省抗癌协会鼻咽癌专委会常务委员
四川省老年医学会肿瘤康复专委会常务委员
四川省医学会放射治疗专委会青年委员
自贡市医学会肿瘤专委会副主任委员
自贡市首届健康巡讲专家
2015年全国“住院医师心中好老师”
自贡市优秀医学专家
盐都优秀卫生人才
中国医师协会全国百名“住院医师心中好老师”
医院先进工作者、“十佳医生”
高扬 主治医师
肿瘤学硕士研究生 主治医师
中国医药教育协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
四川省西部精神医学协会胸部肿瘤多学科综合治疗青年医师专业委员会委员
成都市抗癌协会放疗与免疫专委会委员
毕业于西南医学大学，曾于北京协和医院放疗科进修
发表SCI 2篇
现负责吴阶平基金课题1项，市级课题1项
（自贡市第四人民医院肿瘤科医护团队)
（自贡市第四人民医院肿瘤科获2020年度“先进集体”荣誉）
肩上有责任，脚下有力量：每一例患者的获益，都是执业生涯里珍贵的“勋章”
肿瘤科是一个特殊的学科，与其他很多专业相比，肿瘤科医生的职业成就感更为来之不易，也更为弥足珍贵，因为每天面对的是难以治愈的疾病，尤其是对于肺癌这一我国死亡率第一的恶性肿瘤。
本文我们与大家分享的是一例驱动基因阴性的晚期肺鳞癌老年男性患者，没有靶向治疗的机会，且肿瘤生物学行为差、恶性程度高，为低分化鳞癌，根治术后仅3个月就出现骨转移、5个月就出现多发肝转移。
在化疗时代，这类患者的治疗手段和生存获益都是非常有限的，根据既往临床经验，这类术后短期复发转移的患者，总生存期（OS）往往不超过半年，短则2~3个月。但此例患者我们通过免疫治疗联合化疗以及免疫维持治疗，同时对骨转移灶和肝转移灶联合放疗，局部与系统治疗联合，放疗与免疫治疗协同，收获了“1+1＞2”的效果，目前OS已超过1年，远超出医生和患者及家属的心理预期。且免疫治疗期间，患者多次出现假性进展，于医生，这对临床判断、治疗决策是极大的考验；于患者，这对治疗依从性也是很大的挑战。非常欣慰的是，基于我们经验性地准确判断、良好的医患沟通，患者从持续治疗中最终收获了理想的生存获益。
用药如用兵：肿瘤诊治是一项顶层设计，全面评估是基石
患者2019年12月在当地县级医院接受了右肺上叶鳞癌根治术，术后未予规范的评估和辅助治疗，仅3个月就出现右髋部疼痛。当地医院影像学检查未能发现确切病灶，给予了2个周期TP方案（紫杉醇+顺铂）化疗，但未能缓解症状。2020年5月，患者右髋部疼痛进行性加重，再次去当地医院复查影像学，发现右髋骨溶骨性破坏伴病理性骨折，考虑转移瘤，于是来我科就诊。
就诊时，患者和家属都显得非常焦虑。对此我们也很理解，因为毕竟术后才短短5个月的时间就复发转移，且患者疼痛症状严重、生活质量差。随后我们向患者和家属详细介绍了接下来的诊治流程，以及根据目前国内和国际临床指南可以选择的治疗方案及利弊分析。患者和家属非常信任与配合，也迫切地希望能够尽快缓解症状。
（缪继东教授为患者诊治病情）
完善相关检查后发现，患者血清肿瘤标志物鳞状细胞抗原（SCC） 升高（8.22 ng/ml）；影像学检查显示右侧髂骨转移、多发肝转移，已是Ⅳ期肺鳞癌，基因检测提示驱动基因阴性，PD-L1表达水平较高（TPS 20%），提示可能对免疫治疗会更敏感、能够更大程度地获益。
这也是我们践行国家卫生健康委员会发布的《2021年国家医疗质量安全改进目标》十大目标之三的“提高肿瘤治疗前临床TNM分期评估率”的切实体现，肺癌是国家要求重点关注的五大肿瘤之一。全面科学评估肿瘤患者病情，是规范化、精准化治疗的基础。肿瘤分期和分型也是合理制订治疗方案的前提。
担当的魄力，驾驭的能力：帮助患者优选高性价比治疗方案
对于驱动基因阴性晚期肺鳞癌，以全身治疗为主、必要时结合放疗等局部手段是主要的治疗策略。一线治疗中，含铂双药/吉西他滨双药化疗或免疫治疗单药（PD-L1表达阳性）/联合化疗都是指南推荐的标准可选方案。考虑到此例患者最突出的两大病理特点，其一，恶性程度高，单纯化疗可能难以奏效，且患者在2020年3月初发骨转移时就已使用过含铂双药化疗，应答不佳；其二，PD-L1表达水平较高，预测免疫治疗敏感。因此，在患者经济能力可承受、身体状态可耐受的条件下，免疫治疗联合化疗应是更为有效的选择。且免疫治疗特有的“拖尾效应”，患者肿瘤一旦应答，将很可能长久获益。
听完我们的分析，患者和家属一方面出于对我们的高度信任，同时也急迫地希望尽快有效控制肿瘤、缓解症状，于是果断选择了我们建议的免疫治疗联合化疗方案。化疗药物选择上，我们避开了前期在外院已使用过但无效的TP方案，换为吉西他滨单药，也兼顾了医保报销范围，尽量减轻患者经济负担。免疫治疗药物选择上，进口药物价格昂贵，普通家庭难以承担费用。当时民族品牌的PD-1抑制剂替雷利珠单抗已在国内上市，虽然彼时肺癌适应症尚未获批，但其在肺癌领域的研究数据已陆续公布，显示了出色的抗肿瘤活性和良好安全性。患者和家属也非常倾向于选择性价比更高的民族品牌药物替雷利珠单抗。
“吹尽狂沙始到金”：屡次真假进展之辨，免疫治疗“大器晚成”
患者自2020年5月22日起开始接受替雷利珠单抗联合吉西他滨方案治疗，期间我们针对右髂骨和肝转移灶给予了放疗。6个周期联合治疗后，调整为替雷利珠单抗单药维持治疗。10个周期后疗效评价达到部分缓解（PR），至今OS已超过1年。尽管患者有多年的高血压病和2型糖尿病史，整个治疗过程仍能良好耐受，未出现严重不良反应，也未发生免疫相关不良事件。虽然结局可喜，但期间3次出现假性进展，为肿瘤治疗的决策带来了很大挑战。
患者治疗前后肝转移灶影像对比：10周期后（2020年12月18日）疗效评价达到PR
患者治疗前后骨转移灶影像对比：10周期后（2020年12月18日）疗效评价达到PR
假性进展是由于免疫治疗不同于化疗、靶向治疗等的特殊作用机制而特有的肿瘤应答模式，影像学上观察到病灶“增大”的假象，但并非是肿瘤细胞生长所致，而是体内被激活的免疫细胞（如淋巴细胞）聚集在肿瘤上引起。随着免疫治疗的应用越来越广泛，临床中遇到的假性进展较既往文献报道的发生率也略高。
尽管对于免疫治疗有专门的疗效评价标准，如免疫相关疗效评价标准（irRC）、免疫相关实体瘤疗效评价标准（irRECIST）等都有助于避免误判假性进展等特殊应答模式，但实践和研究数据均显示其仍存在一定局限性，仍有待探索和完善。目前判断假性进展的金标准仍然是活检。其次，PET-CT对于鉴别病灶细胞/组织成分和性质（到底是否是存活的肿瘤细胞）有一定优势，但其准确度也并非100%。真实世界临床实践中，为了明确假性进展而做活检的患者依从性和可操作性十分有限；PET-CT检查设备在很多基层医院的可及性也十分有限，且检查费用昂贵。因此，临床中更多的只能依靠医生结合影像学检查、患者症状及肿瘤标志物水平变化等进行综合的经验性判断。
对这例患者，当其看到CT检查报告中显示的“肿瘤较前增大”时，变得更加焦虑，拿着检查结果反复询问医生。因为患者不了解“假性进展”，对他们而言，肿瘤增大就代表疾病恶化，意味着花了这么多钱治疗，仍然没有效果。这样的心态我们也都十分理解，并及时在团队内部开展了讨论。鉴于患者右髋部疼痛等临床症状明显缓解，一般情况也在好转，且肿瘤标志物较治疗前下降，部分病灶较前缩小，“增大”的病灶体积也较小，我们一致考虑为假性进展。
随后我们向患者和家属进行了充分解释和沟通，并建议继续按原方案治疗和观察，同时针对“增大”的病灶以局部放疗作为辅助和保障；根据下一次复查和评估结果再做下一步治疗决策。患者和家属仍选择了充分信任、高度配合。第10周期后，看到肿瘤缩小的PR疗效，患者和家属喜不自胜，更加依从。这也印证了我们判断和决策的正确性，如释重负，成就感油然而生。
（来自肿瘤患者家属的肯定与感谢）
欲穷千里目，更上一层楼：免疫治疗风鹏正举，肿瘤突破前景可期
对于PD-L1高表达非小细胞肺癌（NSCLC）患者，PD-1抑制剂单药就能够实现较高的有效率和生存获益。但结合我们的实践经验来看，PD-L1高表达人群比例有限，因此，通过联合治疗来扩大免疫治疗受益人群尤为重要。目前最常用、最有效的方案就是免疫治疗联合化疗。这在本例患者中也得到了很好的体现。替雷利珠单抗在肺鳞癌一线治疗的RATIONALE 307研究、非鳞状NSCLC一线治疗的RATIONALE 304研究亚组分析结果也充分证实了免疫治疗联合化疗的普适性价值，无论患者PD-L1表达水平如何，均能从中获益。
近年来，临床上对于化疗不良反应的预防和处理措施也已比较丰富和完善。本例患者治疗期间出现了1~2级的化疗相关血小板减少，予以对症处理后也未影响抗肿瘤治疗的正常进行。因此，我们的临床实践中，对于驱动基因阴性晚期NSCLC患者，一线治疗会首选免疫治疗联合化疗。
从替雷利珠单抗这类优秀民族品牌免疫治疗药物的临床应用中我们也真切感受到了国内创新药企的腾飞和为患者带来的福利，无论疗效还是安全性丝毫不逊于进口药物甚至更优，且可及性非常好；高级别临床研究成果越来越多，不断亮相于国际学术舞台，也为国内广大的临床中心和医生提供了参与高质量研究的宝贵机会和平台：RATIONALE 307研究在今年4月于国际著名临床肿瘤期刊JAMA Oncology（影响因子24.8）发表，以大样本中国患者数据确证了替雷利珠单抗联合化疗对于肺鳞癌一线治疗的疗效及安全性显著优于单纯化疗方案；2021 AACR公布了RATIONALE 303研究的最新数据，更让我们看到替雷利珠单抗单药相比传统化疗能够为化疗进展的晚期NSCLC患者带来更好的生存获益。替雷利珠单抗现已在肺癌领域相继获批了鳞状与非鳞状NSCLC一线治疗适应症，这些也是百济神州公司前期广泛布局、丰厚积淀后的实至名归。此外，替雷利珠单抗已实现了在全球多个国家的同步开发，足见其被公认的国际高品质，进一步提升了我们应用民族品牌药物的信心。
