曹雪涛院士团队最新研究！基于ACNN的深度学习框架：可预测针对新冠病毒及其奥密克戎变体的广泛反应性抗体

9月27日，曹雪涛院士团队在Cell Research上在线发表了一篇题为“Deep learning-based rapid generation of broadly reactive antibodies against SARS-CoV-2 and its Omicron variant”的研究论文。该论文报告了一种基于空洞卷积神经网络(ACNN)的深度学习框架:交叉反应性B细胞受体网络(XBCR-net)——可以直接从单细胞BCR序列预测针对SARS-CoV-2和VOCs的广泛反应性抗体。基于ACNN的XBCR-net具有比其他框架更高的准确率，精度和召回率。

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00727-6#MOESM1

基于ACNN的深度学习框架XBCR-net开发广泛反应性抗体

不断进化的SARS-CoV-2需要我们快速预测抗体与新变体的结合，并开发广泛中和抗体。考虑到深度学习在抗体工程和优化中的应用，研究人员猜测是否可以通过深度学习快速设计和生成抗SARS-CoV-2变异体的反应广泛的抗体。

基于空洞卷积神经网络(ACNN)的深度学习框架XBCR-net由两部分组成，第一部分通过三分支ACNN提取抗体-抗原相互作用的相关特征；第二部分通过残差结构多层感知机（residual structural Multi-Layer Perceptron）预测抗体与抗原(14个不同RBD序列)的结合概率。

验证过程

为了评估XBCR-net对未知VOCs的适应性，研究人员采用Omicron新变种(BA.1、BA.2和BA.4)的RBD和142株抗Omicron单抗(包括治疗性抗体LY-CoV016、AZD-1061、REGN10933和S309)进行了测试。XBCR-net预测142个结合剂中的102个为阳性，142个非结合剂(不与Omicron结合的抗SARs - CoV -2抗体)中的116个为阴性，说明了XBCR-net在没有先验知识的情况下预测与Omicron结合的抗体的实用性。

然后，研究人员使用XBCR-net在从未被Omicron变体感染的COVID患者(GSE171703)的单细胞BCR数据集中预测SARS-CoV-2野生型(WT)和VOC结合物。基于80%的HCDR3序列相似性，研究人员从预测的SARS-CoV-2结合物和Omicron变体结合物中鉴定出153个和89个簇。

如图所示，其中有三个簇的大小大于8，预计对SARS-CoV-2和Omicron变体都具有交叉反应。簇1高度收敛于由 IGHV1-58 编码的经过充分研究的公共克隆型，包括治疗性抗体 Tixagevimab。另外两个簇也分别属于由IGHV3-30和IGHV4-59 V区编码的公共抗SARS - CoV -2克隆型。另外还有一些4簇抗体，它们与SARS-CoV-2结合，但不与SARS-CoV结合。

XBCR-net预测，在6743个BCRs中，有336个BCR对WT SARS-CoV-2及其VOCs的RBD区具有交叉反应，而只有54个BCR对SARS-CoV的RBD区具有交叉反应。

研究人员从过滤的抗体列表中选择了10个IGHV3-30抗体和15个具有不同IGHV用途的抗体。与1 μg/mL阴性对照抗体相比，所有25株单抗均与WT SARS-CoV-2的RBD有显著结合。与Omicron验证数据集一致的是，25株单抗中有20株在1 μg/mL时对SARS-CoV-2 Omicron变体的RBD也有交叉反应。而有趣的是，研究中所有的IGHV3-30抗体都能够结合Omicron变体。为了进一步实证验证XBCR-net，研究人员还将其应用于克隆的25单抗SARS-CoV结合。最终结果也证明了XBCR-net在不需要额外训练数据的情况下，可以将BCR交叉反应外推到新出现的变异。

研究总结

由于SARS-CoV-2在不断发展，新变异体的治疗方法需要迅速更新，以便做出临床决策。从XBCR-net的预测中，可以发现从IGHV3-30和IGKV1-13编码的簇中衍生的单克隆抗体除了SARS-CoV-2之外，还可以与SARS-CoV和Omicron变体结合，表明IGHV3-30，IGKV1-13编码簇可以进一步开发为针对SARS-CoV和SARS-CoV-2的广泛中和抗体。

总而言之，XBCR-net可以预测针对新发现的SARS-CoV-2变体的广泛反应性抗体，而无需事先了解新的变体特异性抗体，有助于快速产生针对SARS-CoV-2变体和其他新兴病毒的抗体。

参考资料：https://www.nature.com/articles/s41422-022-00727-6#MOESM1