【勃学万象·文献精萃】EGFR TKIs治疗EGFR罕见突变的最新研究进展

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关键词：治疗新研究进展

资讯来源：肿瘤资讯

发布时间： 2021-05-07

评论者：王燕

整理：肿瘤资讯

要点概览

★ 本文描述了罕见EGFR突变对不同EGFR TKIs的敏感性，介绍了不同EGFR TKIs对主要非经典突变、复合突变和其他罕见突变的疗效。根据当前已有的前瞻性数据、回顾性数据、临床个例报道和临床前数据，针对特定罕见突变的潜在治疗方案提供治疗建议。

★ 主要非经典突变包括：18外显子G719X、20外显子S768I和21外显子L861Q突变，研究表明，对于主要的非经典突变，二代和三代EGFR TKIs比一代EGFR TKIs更敏感。二代阿法替尼是目前唯一获批用于治疗EGFR非耐药突变（S768I，L861Q，和/或G719X)的EGFR TKIs。

★ 复合突变：高达25%的EGFR突变阳性患者存在复合突变，对于复合突变，阿法替尼可作为治疗选择之一。本文作者目前认为阿法替尼可用于含S768I或G719X的复合突变，奥希替尼可用于耐药环境中含T790M的复合突变。

研究背景

EGFR突变在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中相对常见，白种人NSCLC患者中10%~15%伴有EGFR突变阳性，亚洲人中发生率为30%~50%^[1]。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）是目前公认的晚期NSCLC伴EGFR突变阳性患者的一线标准治疗。目前最常用的药物有：吉非替尼、厄洛替尼（第一代）、阿法替尼、达克替尼（第二代）和奥希替尼（第三代）。

EGFR TKIs的开发主要集中于常见的EGFR突变（外显子19缺失和外显子21 L858R点突变）。但随着检测技术的进步，罕见突变的检出率逐渐增高，约占EGFR突变阳性NSCLC病例的10%~20%^[2-4]。癌症数据库的“体细胞突变目录”中现已描述了600多种EGFR变体^[5]，就其对致癌途径的生物学影响以及对EGFR TKIs的敏感性和耐药性而言，许多都是未知的。

本文描述了罕见EGFR突变对不同EGFR TKIs的敏感性，重点介绍了酪氨酸激酶受体结构域中的主要非经典突变（G719X、S768I和L861Q）复合突变和其他罕见的突变（外显子20插入突变除外），并根据目前已有数据的证据级别（前瞻性数据、回顾性数据、临床个例报道以及临床前数据)，针对特定罕见突变的潜在治疗方案提供不同级别的治疗建议。

主要非经典突变：18外显子G719X、20外显子S768I、21外显子L861Q突变

除外显子20插入外，最常见的罕见EGFR突变有18外显子G719X（包括G719S、G719A、G719C和G719D替换）、20外显子S768I和21外显子L861Q突变。这些突变分别占NSCLC中所有EGFR突变的3%、1%和1%^[5]。临床前研究表明，对于主要的非经典突变，二代和三代EGFR TKIs比一代EGFR TKIs更敏感^[5]。

LUX-Lung2、3和6试验的罕见突变队列分析表明^[6]：在75例接受阿法替尼治疗的EGFR罕见突变患者中，G719X（n=18）、L861Q（n=16）和S768I（n=8）患者的客观缓解率（ORR）分别为78%、56%和100%，中位无进展生存期（PFS）分别为13.8、8.2和14.7个月。依据此结果，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已批准阿法替尼用于具有任何敏感性EGFR突变的NSCLC患者（除了Del19和L858R突变之外）^[7]。韩国的一项II期研究（KCSG-LU15-09)表明^[8]，具有EGFR罕见突变患者对奥希替尼敏感。G719X（n=19）、L861Q（n=9）和S768I（n=8）患者的ORR分别为53%、78%和38%。中位PFS分别为8.2个月、15.2个月和12.3个月。NEJ-002Ⅲ期试验（吉非替尼与化疗对比）的子分析表明^[9]，G719X、S768I、L861Q突变对吉非替尼的敏感性较低，有效率为20%。此外，来自“真实世界”的研究数据支持阿法替尼和第三代EGFR TKIs对主要非经典突变的活性。在阿法替尼治疗非经典突变的693例数据库中，有315例罕见突变的患者接受阿法替尼作为一线治疗。其中G719X（n=62）、L861Q（n=55）和S768I（n=10）患者的ORR分别为63%、60%和63%，中位PFS分别为14.7个月、10.0个月和15.6个月^[10]。在中国进行的一项单中心回顾性分析比较了厄洛替尼/吉非替尼和阿法替尼治疗G719X/L861Q/S768I突变患者的预后。虽然样本量较小，厄洛替尼/吉非替尼治疗后患者的PFS劣于阿法替尼治疗的患者（2.6个月 vs 18.3个月；p=0.12），缓解率分别为57%和70%^[11]。基于以上结果，阿法替尼可作为一线治疗主要非经典突变患者的选择之一。

而罕见EGFR突变具有高度异质性且突变频率低，相关临床证据比较少。目前，针对罕见EGFR突变治疗选择在很大程度上取决于临床的综合考量。潜在的中枢神经系统活性可能是一个影响临床诊疗特别重要的考虑因素。研究显示阿法替尼或奥希替尼可延缓EGFR突变阳性NSCLC患者发生脑转移，并降低了中枢神经系统进展的风险，但对于罕见突变脑转移患者的数据是有限的^[12-16]。

复合突变

最近的数据表明，高达25%的EGFR突变阳性患者存在复合突变^[17]。这些突变通常包括一个克隆驱动突变和亚克隆突变。复合突变对EGFR TKIs的敏感性或耐药性似乎在很大程度上受伴随突变的影响。如果已知这两种突变都对特定的EGFR TKIs敏感，其敏感性通常与对单一罕见突变的敏感性相当。相反，敏感突变和耐药突变共存会降低敏感性。

临床前观察表明，第二代EGFR TKIs在复合突变中比第一代或第三代EGFR TKIs具有更广泛的活性^[3]。一项对复合EGFR突变（两种罕见突变）最全面临床前分析评估了69种不同药物组合对不同EGFR TKIs（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼）的相对敏感性。其中62种对阿法替尼高度敏感（涉及T790M的复合突变不敏感）；45种对奥希替尼高度敏感^[18]。涉及T790M的复合突变，目前仅有奥希替尼批准用于T790M突变。复合突变具有高度异质性，常常涉及非常罕见的突变，通常缺乏充分的临床数据。虽然第一代TKIs在某些情况下是有效的治疗选择，但根据突变类型的异质性，对于复合突变的患者，本文作者目前认为阿法替尼可用于含S768I或G719X的复合突变，奥希替尼可用于耐药环境中含T790M的复合突变。考虑到复合突变的广泛异质性和临床数据的普遍缺乏，临床上建议基于突变成分的敏感性对复合突变患者进行个体化治疗。

结论及建议

罕见EGFR突变具有高度异质性且突变频率低，相关临床证据较少；准确识别EGFR突变类型和变异等位基因频率对临床决策至关重要。根据现有数据，本文给出以下建议：1）针对主要非经典突变，阿法替尼已经被FDA批准用于该突变类型的患者，作为I类推荐；2）针对含S768I或G719X的复合突变，可推荐阿法替尼治疗；3）针对罕见突变，目前数据较少，建议开展更多临床研究。

参考文献

[1] Chan BA, Hughes BG. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future. Transl Lung Cancer Res. 2015;4:36–54.

[2] Russo A, Franchina T, Ricciardi G, et al. Heterogeneous responses to epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in patients with uncommon EGFR mutations: new insights and future perspectives in this complex clinical scenario. Int J Mol Sci. 2019;20:1431.

[3] Gristina V, Malapelle U, Galvano A, et al. The significance of epidermal growth factor receptor uncommon mutations in non-small cell lung cancer: a systematic review and critical appraisal. Cancer Treat Rev. 2020;85:101994.

[4] Zhang T, Wan B, Zhao Y, et al. Treatment of uncommon EGFR mutations in non-small cell lung cancer: new evidence and treatment. Transl Lung Cancer Res. 2019;8:302–316.

[5] Kobayashi Y, Mitsudomi T. Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal: perspectives for individualized treatment strategy. Cancer Sci. 2016;107:1179–1186.

[6] Yang JC, Sequist LV, Geater SL, et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol. 2015;16:830–838.

[7]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-broadens-afatinib-indication-previously-untreated-metastatic-nsclc-other-non-resistant-egfr

[8] Cho JH, Lim SH, An HJ, et al. Osimertinib for patients with non-small-cell lung cancer harboring uncommon EGFR mutations: a multicenter, open-label, phase II trial (KCSG-LU15-09). J Clin Oncol. 2020;38:488–495.

[9] Watanabe S, Minegishi Y, Yoshizawa H, et al. Effectiveness of gefitinib against non-small-cell lung cancer with the uncommon EGFR mutations G719X and L861Q. J Thorac Oncol. 2014;9:189–194.

[10] Yang JC, Schuler M, Popat S, et al. Afatinib for the treatment of NSCLC harboring uncommon EGFR mutations: a database of 693 cases. J Thorac Oncol. 2020;15:803–815.

[11] Shen YC, Tseng GC, Tu CY, et al. Comparing the effects of afatinib with gefitinib or erlotinib in patients with advanced-stage lung adenocarcinoma harboring nonclassical epidermal growth factor receptor mutations. Lung Cancer. 2017;110:56–62.

[12] Schuler M, Wu YL, Hirsh V, et al. First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases. J Thorac Oncol. 2016;11:380–390.

[13] Hoffknecht P, Tufman A, Wehler T, et al. Efficacy of the irreversible ErbB family blocker afatinib in epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI)-pretreated non-small-cell lung cancer patients with brain metastases or leptomeningeal disease. J Thorac Oncol. 2015;10:156–163.

[14] Park S, Lee MH, Seong M, et al. A phase II, multicenter, two cohort study of 160 mg osimertinib in EGFR T790Mpositive non-small cell lung cancer patients with brain metastases or leptomeningeal disease who progressed on prior EGFR TKI therapy. Ann Oncol. 2020;31:1397–1404.

[15] Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al. CNS response to osimertinib versus standard epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with untreated EGFR-mutated advanced nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36:3290–3297.

[16] Girard N. Optimizing outcomes in EGFR mutationpositive NSCLC: which tyrosine kinase inhibitor and when? Future Oncol. 2018;14:1117–1132.

[17] Kim EY, Cho EN, Park HS, et al. Compound EGFR mutation is frequently detected with co-mutations of actionable genes and associated with poor clinical outcome in lung adenocarcinoma. Cancer Biol Ther. 2016;17:237–245.

[18] Kohsaka S, Nagano M, Ueno T, et al. A method of highthroughput functional evaluation of EGFR gene variants of unknown significance in cancer. Sci Transl Med. 2017;9:eaan6566.

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责任编辑：Marie

排版编辑：Lillian