Nat Cardio Res丨李晓淳课题组揭示ABCA1转运胆固醇跨细胞膜的分子机制

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心脑血管疾病是人类健康的头号杀手，血液中过量脂质积累是其重要诱因。在逆向胆固醇运输（Reverse Cholesterol Transport）中，人体中多余的脂质会由胆固醇转运蛋白ABCA1与ABCG1运输到细胞外形成高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein），再经由肝吸收，经消化道排除体外【1,2】。血液中HDL的含量因与心脑血管疾病发病率呈负相关，常常被作为衡量血管健康评估的重要指标。

ABCA1，ABCG1，和ABCG5/ABCG8同属于ABC（ATP-binding cassette）转运蛋白家族，通过水解ATP供能，完成主动跨膜运输包括胆固醇在内脂质的任务。ABCA1突变会导致丹吉尔病（Tangier Disease），表现为脂质在多器官积以及HDL水平低【3】。ABCG5/ABCG8突变则会引起谷甾醇血症 (sitosterolemia) 【4】。

2021年，美国德克萨斯大学西南医学中心李晓淳课题组与Helen Hobbs课题组合作，解析了一系列ABCG1, ABCG5/G8的结构，并在小鼠模型中进行了验证，从而提出了ABCG家族转运蛋白识别，运输胆固醇的模型【5】。

2022年3月3日，李晓淳课题组在Nature Cardiovascular Research 上发表了文章Cholesterol efflux mechanism revealed by structural analysis of human ABCA1 conformational states，通过冷冻电镜技术解析得到的胆固醇转运蛋白ABCA1在不同状态下的结构。

研究人员发现ABCA1与ATP分子的结合引发了其胞外区的构象变化，相对于跨膜区发生了近30度的转动，很可能是胆固醇出膜运输的重要结构基础。其中在胞外区顶端发现类似胆固醇的分子，很可能是内源共纯化而来。该胆固醇结合位点由五个芳香类氨基酸促成，其中482号酪氨酸突变体之前就被发现与低HDL症状相关【6】。研究人员也解析了对应病理性突变蛋白的结构，发现此处结合胆固醇明显减弱，开口变窄，解释了可能的致病机理，也提示该结合位点很可能是ABCA1传递胆固醇分子给胞外受体的重要一环。

在同期杂志上，哥伦比亚大学的Alan Tall 教授对此项工作进行了评述。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s44161-022-00022-y

制版人：十一

参考文献

1 Tall, A. R. Role of ABCA1 in cellular cholesterol efflux and reverse cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23, 710-711, doi:10.1161/01.ATV.0000068683.51375.59 (2003).

2 Wang, X. et al. Macrophage ABCA1 and ABCG1, but not SR-BI, promote macrophage reverse cholesterol transport in vivo. J Clin Invest 117, 2216-2224, doi:10.1172/JCI32057 (2007).

3 Rust, S. et al. Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1. Nat Genet 22, 352-355, doi:10.1038/11921 (1999).

4 Berge, K. E. et al. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters. Science 290, 1771-1775, doi:10.1126/science.290.5497.1771 (2000).

5 Sun, Y. et al. Molecular basis of cholesterol efflux via ABCG subfamily transporters. Proc Natl Acad Sci U S A 118, doi:10.1073/pnas.2110483118 (2021).

6 Pisciotta, L. et al. Familial HDL deficiency due to ABCA1 gene mutations with or without other genetic lipoprotein disorders. Atherosclerosis 172, 309-320, doi:10.1016/j.atherosclerosis.2003.11.009 (2004).

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