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多发性骨髓瘤是一种难以治愈的血液癌症，目前一些新研发的药物，比如蛋白酶体抑制剂【1】、免疫调节剂【2-4】、单克隆抗体【5】等显著地改善了患者的治疗效果。免疫调节剂（IMiDs）可以直接杀伤骨髓瘤细胞，并且能增强机体的抗肿瘤免疫。多个研究组发现IMiDs的抗骨髓瘤活性主要是由于其能作为分子胶水直接结合细胞内CRBN蛋白，从而增强CRL4CRBN泛素连接酶的活性，进而特异性地降解对B细胞存活重要的转录因子IKZF1和IKZF3【6,7】。然而目前临床上多数患者会在治疗过程中发生对IMiDs的耐药从而导致疾病复发。目前很多关于IMiDs耐药性的研究都专注于CRBN的表达调控和突变，但是临床上许多病人表现出耐药性，而其并没有CRBN的功能异常，因此表明还存在其他的潜在机制。
近日，美国哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所Kenneth C. Anderson团队（刘继业博士与Teru Hideshima博士为共同第一作者）在Science Advances杂志发表了题为ERK signaling mediates resistance to immunomodulatory drugs in the bone marrow microenvironment的研究论文。论文中详细介绍了ERK信号通路在多发性骨髓瘤骨髓微环境导致的骨髓瘤耐药中的作用和机制。
研究人员通过CRISPR-Cas9全基因组敲除筛选发现除了CRBN通路上的基因以外，TRAF2基因的敲除表现出很强的耐药性。随后验证发现TRAF2敲除导致的耐药性与CRBN-IKZF1/3的降解无关。在骨髓瘤病人样本中耐药复发病人的TRAF2表达也显著低于新确诊的病人。在后续的研究中研究者发现TRAF2敲除能激活非经典NF-κB信号通路以及下游的ERK信号通路。在体内和体外实验中抑制ERK信号通路能显著增强骨髓瘤细胞对IMiDs的敏感性。
在患者体内，骨髓微环境对骨髓瘤的药物敏感性发挥了重要作用。研究者发现骨髓基质细胞分泌的TNF-α能通过泛素化降解TRAF2，从而激活非经典NF-κB信号通路以及下游的ERK信号通路来诱发骨髓瘤细胞对IMiDs的耐药。同样地，抑制ERK信号通路能显著克服骨髓瘤微环境所导致的IMiDs耐药。
总之，研究者通过体内外实验证实了骨髓瘤免疫微环境可以通过泛素化降解TRAF2，激活下游ERK信号通路，从而导致IMiDs耐药，其机制与CRBN-IKZF1/3无关。这些结果可以为ERK信号通路抑制剂的临床应用从而克服IMiDs的耐药提供指导，并增进骨髓瘤患者的临床治疗效果。
原文链接：
https://advances.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/sciadv.eabg2697
参考文献
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2 Singhal, S., Mehta, J., Desikan, R., Ayers, D., Roberson, P., Eddlemon, P., Munshi, N., Anaissie, E., Wilson, C., Dhodapkar, M., Zeddis, J. & Barlogie, B. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 341, 1565-1571, (1999).
3 McCarthy, P. L., Owzar, K., Hofmeister, C. C., Hurd, D. D., Hassoun, H., Richardson, P. G., Giralt, S., Stadtmauer, E. A., Weisdorf, D. J., Vij, R., Moreb, J. S., Callander, N. S., Van Besien, K., Gentile, T., Isola, L., Maziarz, R. T., Gabriel, D. A., Bashey, A., Landau, H., Martin, T., Qazilbash, M. H., Levitan, D., McClune, B., Schlossman, R., Hars, V., Postiglione, J., Jiang, C., Bennett, E., Barry, S., Bressler, L., Kelly, M., Seiler, M., Rosenbaum, C., Hari, P., Pasquini, M. C., Horowitz, M. M., Shea, T. C., Devine, S. M., Anderson, K. C. & Linker, C. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 366, 1770-1781, (2012).
4 Lacy, M. Q., Hayman, S. R., Gertz, M. A., Dispenzieri, A., Buadi, F., Kumar, S., Greipp, P. R., Lust, J. A., Russell, S. J., Dingli, D., Kyle, R. A., Fonseca, R., Bergsagel, P. L., Roy, V., Mikhael, J. R., Stewart, A. K., Laumann, K., Allred, J. B., Mandrekar, S. J. & Rajkumar, S. V. Pomalidomide (CC4047) plus low-dose dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol 27, 5008-5014, (2009).
5 Lokhorst, H. M., Plesner, T., Laubach, J. P., Nahi, H., Gimsing, P., Hansson, M., Minnema, M. C., Lassen, U., Krejcik, J., Palumbo, A., van de Donk, N. W., Ahmadi, T., Khan, I., Uhlar, C. M., Wang, J., Sasser, A. K., Losic, N., Lisby, S., Basse, L., Brun, N. & Richardson, P. G. Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma. N Engl J Med 373, 1207-1219, (2015).
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