【原创】生物活性分析在生物药研发中的应用

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生物学活性方法在生物制药生产研发中的作用简单概括就是它能把复杂的临床现象简化为在细胞或分子水平简单清晰的基本分析属性，从而对药物的质量进行定义。生物活性方法是唯一反映药物的临床效果的体外分析方法。其它的体外分析方法都没有反映药物的临床效果，这是它的独特之处。
 
          
 
          
 
          
生物学活性分析的方法种类很多，按照与临床效果的接近程度可以分为体内的动物研究、体外的细胞学研究、生物化学研究、配体结合、酶学的研究等等。生物活性方法在反映临床效果和在适合于实验室的变异性小之间取得一个平衡，两者平衡的结果造成体外细胞活性方法其实是最常用的评价药物质量的分析方法。 
           
 
          
 
          
 
          
生物学活性方法在生物药的研发过程中每一个环节都会起重要作用，从细胞株的开发、克隆筛选、上游、下游、DS/DP生产等，每一个环节都有，那它是怎么支持的呢，随着药物的开发，生物活性方法也是在不断进展的，最早的目标是在高级结构和生物功能之间建立一个联系，为达到这一目标最开始是对靶点分子特异性筛选，就是选择与那个分子进行结合，紧接着和表达这个分子细胞的结合，然后细胞初步的信号传导，还有脱靶的毒性。在稳定性研究过程中还可以指示产品降解的途径以及产品相关的小的杂质，它的生物学活性是不是发生了改变而进行鉴定。最后的目的中对产品的生物学活性能够指出它的关键质量属性（CQA），对于工艺来说就是制定目标产品的描述。它在不断演化的过程中随着生物药生产过程中不断的演化，其中每一个环节都是伴随着生物药的发展，支持着生物药研发的不同环节。
 
          
 
          
 
          
在药物的放行以及后阶段，生物学分析方法也发挥着重要作用，其中最主要的概念是QbD引起的，根据质量源于设计的理念，质量不再是没有缺陷，而是适合于所应用的目的，从这个定义出发，药物的质量就是临床的有效性和安全性来评价的。那么生物学活性方法就能反映药物的临床的有效性和安全性。所以才能够定义药物的质量。这种定义的方式成为药物关键质量属性，也就是CQA。同时在产品放行的阶段生物活性方法也可以揭示生产的一致性及产品的生物等同性及稳定性。
 
          
 
          
 
          
生物学活性方法的作用有很多，但同时也面对很多的挑战，第一个挑战就是对生物药体内的作用机制认识是逐渐加强的，随着对产品生产的增加，尤其是进入临床以后临床效果的观察，逐渐认识产品的作用机制从而开发相应的方法，确定这些生物活性方法那些是作为放行那些是作为表征的。第二个挑战就是项目的开发周期越来越紧，但是活性方法开发确认时间是非常长的，这是一个矛盾，怎么解决这个矛盾是一个挑战。第二个就是方法的变异度很大，因为方法中使用了大量的复杂的生物试剂，时间长步骤多，操作也非常复杂，加上操作人员的差异，造成这个方法的变异非常大，方法如何适用于实验室，这个也是一个挑战。还有一个挑战就是在从产品的研发的不同阶段以及不同的作用机制中，存在着不同的生物活性方法，在什么阶段选择什么方法这也是很大的挑战。为克服上述这些挑战，鉴于生物学方法中有各种各样的因素，必须要能够发现其中的关键因素。 
           
 
          
 
          
 
          
对于演化和致热原检测方面生物学活性方法也能进行检测，对于热原检测现在有家兔法、鲎试剂法、重组蛋白C法、单核细胞活化试验，这是药典中所有的测试方法，为什么要发展不同的技术呢，因为某些方法都是有局限的，例如鲎试剂法，它测是敏之间的相互结合，内毒素在某些酶的缓冲液存在的情况下，会掩盖住内毒素相互之间的作用，会使得信号检测不到。怎么解决这个问题呢，这就是采用其它的方法，比如说细胞活性方法，把掩盖的细菌内毒给检测出来，但是它有一个缺陷，就是灵敏度不够，比起鲎试剂法灵敏度低了很多，这就要求我们对产品中的物质有全面深入的了解，选择最合适的方法或几种方法，必要时还有依据产品开发专门的方法，并经过验证。
 
          
 
          
 
          
细胞株的鉴定，生物学方法广泛使用人类或者动物各种分析细胞株，但这分析细胞株有很大的缺陷，第一分析细胞很容易被污染，很多细胞株是不纯的，含有各种各样的污染物，用形态学方法不好鉴定，而监管机构又要求我们对分析细胞株进行鉴定，为保证实验结果的可重复性，细胞株鉴定的重要性不言面喻。当STR（short tandem repeat）这种技术建立之后，可以对细胞株进行准确鉴定，目前是鉴定细胞株被错误识别和交叉污染的主要工具。
 
          
 
          
 
          

 
          

 
         
           
         
 
          
 
           
 
            
 
             
                
              

                 
               
 
                
 
                 
 
                  
                      
                    

                       
                     
 
                      
 
                       
 
                        
 
                         
 
                          
 
                           
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2023制药企业各部门培训汇总
 
                          
 
                           
 
                            
 
                             
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南
京
 
                             
3月10-12日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
南
京
 
                             
3月10-12日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
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海
 
                             
3月17-19日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
北
京
 
                             
3月24-26日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
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海
 
                             
3月24-26日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
杭州
 
                             
3月24-26日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
南
京
 
                             
3月24-26日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
上
海
 
                             
3月24-26日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
杭州
 
                             
3月24-26日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
上
海
 
                             
3月24-26日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
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3月25-26日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
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3月25-26日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
南
京
 
                             
3月31-4月1日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
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4月1-2日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
南
京
 
                             
4月6-8日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
济南
 
                             
4月7-9日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
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海
 
                             
4月7-9日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
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4月8-9日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
北
京
 
                             
4月10-13日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
南
京线上
 
                             
4月14-16日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
南
京
 
                             
4月14-16日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
南
京
 
                             
4月14-16日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
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4月15-16日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
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上
 
                             
4月15-16日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
杭州
 
                             
4月20-22日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
杭州
 
                             
4月21-23日
 
                             
 
                            
 
                            
 
                             
上
海
 
                             
5月11-13日
 
                             
 
                            
 
                           
 
                          
 
                          

 
                         
 
                        
 
                       
 
                      
 
                     
 
                    
 
                   
                    
                  
 
               
 
              
 
             
              
            
 
           
 
            
 
             
 
              
 
               
 
               
 
                 
                  
                  
                 
                
 
                 
 
                  
可购买往期培训视频回播（PPT课件）
 
                 
 
                 
 
                  
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15
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
16
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
17
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
18
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
19
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
20
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
21
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
22
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
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55
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
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59
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
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62
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
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64
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
65
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
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68
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
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70
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
71
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
72
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
73
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
74
 
                  
 
                 
 
                 
 
                  
75
 
                  
生物药CDMO技术转移及项目管理
 
                 
 
                 
 
                  
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