Cell Metab | 邵志敏/赵超/江一舟揭示微生物代谢产物氧化三甲胺激活三阴性乳腺癌抗肿瘤免疫的分子机制

三阴性乳腺癌占乳腺癌总体人群的10%-20%，其雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体2表达均为阴性。三阴性乳腺癌恶性程度较高，患者生存预后较差，易出现早期复发和转移，且既往缺乏有效的针对性治疗策略，素有最“毒”乳腺癌之称。近期临床研究证实，免疫治疗能使部分三阴性乳腺癌患者获益，但如何进一步提高免疫治疗的疗效，是亟待解决的临床问题。

为了进一步提高精准治疗疗效，复旦大学肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授团队于2019年提出“复旦分型”，发现三阴性乳腺癌中免疫调节亚型（Immunomodulatory, IM）患者有较为活化的免疫微环境特征，能够从免疫治疗中获益。

2022年3月11日，复旦大学肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授课题组携手复旦大学基础医学院赵超教授课题组在Cell Metabolism 以封面文章发表了题为The Microbial Metabolite Trimethylamine N-oxide Promotes Antitumor Immunity in Triple-negative Breast Cancer的研究长文，报道了微生物代谢产物氧化三甲胺（TMAO）通过诱导乳腺癌细胞发生焦亡，激活三阴性乳腺癌肿瘤微环境内CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫，提高免疫治疗疗效。该研究提示微生物代谢产物及其前体产物胆碱的能够有效地调控肿瘤微环境，并可成为三阴性乳腺癌临床免疫治疗的新策略。

研究基于复旦大学附属肿瘤医院三阴性乳腺癌队列，通过多组学维度进行分析，发现免疫调节亚型（IM）亚型患者的乳腺微环境中梭菌目下菌属的占比显著高于其他亚型患者，提示瘤内共生菌群可能影响三阴性乳腺癌的肿瘤微环境。结合代谢数据分析发现，梭菌相关代谢产物TMAO同样在IM亚型患者中有着更高的丰度，且与微环境内CD8⁺ T细胞比例和IFNG表达量成正相关。

为了进一步探究TMAO能否调节三阴性乳腺癌肿瘤微环境并激活抗肿瘤免疫，研究者基于小鼠动物模型开展相关实验。通过体内实验证实，上调瘤内TMAO水平可以通过增加瘤内微环境中CD8⁺ T细胞的浸润，激活CD8⁺ T细胞的功能并有效抑制三阴性乳腺癌的生长。机制探索发现，TMAO诱导乳腺癌细胞发生由GSDME介导的焦亡，向微环境内释放大量炎性因子，从而增加微环境中CD8⁺ T细胞的浸润，并激活CD8⁺ T细胞发挥抗肿瘤功能。研究同时发现，TMAO诱导的肿瘤细胞焦亡与内质网应激密切相关。TMAO通过活化PERK蛋白，进一步切割GSMDE的上游蛋白caspase-3诱导肿瘤细胞发生焦亡。

在临床转化研究方面，研究者结合三阴性乳腺癌免疫治疗队列开展转化性研究。研究者发现，高血浆TMAO水平的患者对免疫治疗反应性更好，且小鼠体内实验同时证实提高血浆TMAO水平可以有效抑制小鼠肿瘤的生长。为了探究临床可及的治疗方案，研究者通过给小鼠喂食TMAO前体代谢产物胆碱提高血浆TMAO和瘤内水平，并且证实补充胆碱摄入可以激活三阴性乳腺癌抗肿瘤免疫，提高免疫治疗疗效。因此，补充胆碱摄入可以作为提高三阴性乳腺癌免疫治疗疗效的临床潜在治疗策略。

综上，该研究从微生物代谢组的独特角度出发，聚焦免疫治疗的临床问题，发现微生物代谢产物氧化三甲胺（TMAO）可以激活三阴性乳腺癌抗肿瘤免疫，并提高免疫治疗疗效。该研究的临床转化成果为三阴性乳腺癌精准免疫治疗提供了新的策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.010