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近日，维亚生物结构生物学团队与GSK（葛兰素史克）科学家共同于最新一期《ACS Chemical Biology》发表了题为《Structural Insights into PROTAC-Mediated Degradation of Bcl-xL》的文章，研究人员通过对高分辨率VHL E3 泛素连接酶—Bcl-xL—PROTAC降解剂的三元复合物结构解析，论证了PROTAC技术有望攻克Bcl-xL靶点过去难成药的挑战。PROTAC技术是什么？结构生物学与PROTAC分子会碰撞出怎样的火花？
（Source:ACS Chemical Biology. doi:10.1021/acschembio.0c00266）
//PROTAC技术，颠覆传统药物设计策略
传统药物研发的理念，是基于寻找与疾病相关的异常信号通路或功能异常的蛋白，并通过调节上述异常信号来实现治疗疾病的目的。传统药物设计策略已经成功孕育了多款成熟的上市产品，但由于其受限于靶点本身的诸多性质，导致了后续新药研发的难度日益增大。
目前大多数小分子药物需要结合酶或受体的活性位点来发挥治疗作用。然而，在已被解析的疾病相关蛋白中，绝大多数的蛋白表面相对平滑，缺乏明显的小分子结合口袋，因为难以使用传统的药物去靶向。蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTACs）技术则完全有别于传统药物的设计策略，为靶向难成药靶点提供了新的思路。作为一种双功能小分子，PROTAC分子的一端将与目标蛋白结合，另一端则结合E3泛素连接酶的配体，并通过一段Linker连接。在人体细胞内，PROTAC分子可以将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白发生泛素化标记，最终通过蛋白酶体途径实现靶蛋白降解。这一技术可以在不需直接抑制目标蛋白的功能的提下，达到治疗效果。
（PROTAC分子设计理念，Source：Nature）
从理论上来说，区别于传统的占位驱动（Occupancy-driven）理念，PROTAC技术是基于事件驱动（Event-driven），即只需考虑结合活性，这也意味着PROTAC药物不需要与目标蛋白长时间、高强度的结合。凭借PROTAC分子上述的独有特性，这一技术将为难成药靶点提供潜在成药机会，也可为已成药的靶点提供全新研发思路。此外，PROTAC技术在药物安全性、选择性上也具有一系列潜在优势，将是未来重要的技术发展方向。
//机遇与挑战并存的未来
本篇发表的论文中，研究团队选取了Bcl-xL作为研究靶点，利用维亚生物的结构生物学技术，成功解析了VHL E3 泛素连接酶—Bcl-xL—PROTAC降解剂的三元复合物结构。凭借着世界领先的基于结构的药物发现平台，维亚生物持续优化蛋白质量、通过筛选2000多个结晶条件制备了高质量的复合物蛋白质晶体，最终取得1.9埃分辨率的三元复合物结构。Bcl-2蛋白家族——包括Bcl-xL、Bcl-2等靶点在肿瘤的发展中扮演重要角色。过去，因为缺乏对上述三元复合物的结构信息，限制了PROTAC技术在该靶点的应用。此次解析的高分辨率结构信息，将对后续化合物的优化及成药具有指导性意义。
（VHL E3 泛素连接酶—Bcl-xL—PROTAC降解剂）
（Source:ACS Chemical Biology. doi:10.1021/acschembio.0c00266）
作为创新性的药物分子，PROTAC分子在拥有其特定优势的同时，也面对着诸多挑战。PROTAC分子的溶解度、代谢稳定性、合成难度、PK/PD等方面仍需要更深入的研究，方能发现具有最佳成药性的临床候选分子。
维亚生物作为技术驱动型的创新药研发服务平台，始终对PROTAC技术保持高度关注，持续进行技术投入并加快产业布局。维亚生物的ASMS筛选平台是基于质谱的亲和力筛选技术，与PROTAC技术存在良好的协同性，可以针对目标蛋白及泛素酶进行快速高效的筛选，发现新的潜在的PROTAC分子结构；在后续PROTAC分子的化学合成、生物检测等环节，维亚生物也具备成熟的解决方案。维亚生物致力于通过结构生物学技术，助力客户从分子水平解释PROTAC分子的作用机理，加速PROTAC分子的研发过程。
此外，维亚生物创新中心投资孵化了专注于PROTAC技术的嘉兴优博生物技术有限公司，该公司通过差异化设计，建设了拥有自主知识产权的TED平台，并有望通过其平台研发出更安全有效的PROTAC分子。
本文参考资料：
Chung, C., Dai, H., Fernandez, E., Tinworth, C. P., Churcher, I., Cryan, J., . . . Benowitz, A. B. (2020). Structural insights into PROTAC-mediated degradation of Bcl-xL. ACS Chemical Biology. doi:10.1021/acschembio.0c00266
The 20th Shanghai International Forum on Biotechnology & Pharmaceutical Industry, Shanghai, China, May 23-25, 2018, Han Dai. Medicinal Chemistry Beyond Small Molecule Inhibition: New Possibilities Through Induced Intracellular Protein Degradation (Invited Speaker)
