权威专家解读 | 2020 ESMO塞瑞替尼最新研究数据

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关键词：新研究ESMO

资讯来源：中国医学论坛报

所属行业：化学药制剂

发布时间： 2020-10-09

中山大学肿瘤防治中心陈丽昆

在今年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，众多专家学者齐聚一堂，聚焦肿瘤临床前沿，重点关注多学科综合治疗基础上的肿瘤精准治疗。目前对于肿瘤的研究已经迈进了分子层面，基因突变位点、信号通路的研究也似雨后春笋。其中靶向治疗因其出色的疗效和安全性获得了专家学者们的广泛关注。

在众多靶向药物的研究中，持续带给人们惊喜的ASCEND系列研究使得变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂塞瑞替尼的热度只增不减。该系列研究全方位地探索了包括药物疗效、安全性、剂量、给药方式、联合治疗等在内的二代ALK抑制剂塞瑞替尼的药物特性。尤其是本次ESMO会议中发布的ASCEND-8亚洲人群数据，非常抢眼！另外，塞瑞替尼在ALK阳性有症状/进展期脑转移及脑膜转移患者中的优异疗效为这些患者带来更多的生存希望。

与此同时我们也在思考，该研究呈现的亚洲人群数据为我们带来了什么新的启发？是否会成为ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者新的治疗选择？

研究结果

根据2020 ESMO大会已公布的摘要（摘要号1348P）显示，截至数据截止日（2020年3月6日），ASCEND-8研究中74例（74/198，占ITT人群的37％）患者构成了亚洲亚组。研究结果显示，塞瑞替尼450mg随餐组随访长达37.65个月，中位无进展生存期（PFS）仍未达到。经独立评审委员（BIRC）评估，450mg随餐组的3年PFS率高达58.9%，3年总生存（OS）率高达93.1%。（图1、2）

图1、ASCEND-8亚洲亚组的3年PFS率

图2、ASCEND-8亚洲亚组的3年OS率

安全性方面，塞瑞替尼450mg/d随餐组、600mg/d随餐组、750mg/d空腹服用组的任何级别的胃肠道（GI）不良反应（包括恶心、腹泻和呕吐）发生率分别为82.8%、78.9%和96.2%，但450mg/d随餐组仅1例患者发生了3/4级呕吐，无3/4级腹泻或恶心发生。

不同ALK抑制剂因不良事件（AE）造成的治疗终止情况也各有不同。塞瑞替尼450mg/d随餐组中由于AEs导致的停药率最低，仅7%，亚洲人群的停药率更低，仅3.4%。而2020更新的ALEX研究显示，阿来替尼和克唑替尼由于AEs导致的停药率均为15%（图3）。

图3、不同ALK抑制剂AE导致的停药率

专家点评

陈丽昆

教授，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科

广东省胸部肿瘤防治研究会脑转移专业委员会主任委员，广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员，广东省女子医师协会肺癌专业委员会副主任委员，广东省抗癌协会靶向治疗专业委员会常委，CSWOG肺癌专业委员会常委，广东省临床医学学会精准医疗专业委员会常委，广东省转化医学学会肿瘤学分会常委，中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员，广东省健康管理学会肿瘤学专业委员会委员，广东省医学会肿瘤学专业委员会委员，2008年赛克勒中国医师年度奖获得者。

肺癌是全球发病率和致死率都很高的恶性肿瘤，其中NSCLC为最常见的组织学类型，约占全部肺癌患者的85%~90%，其中约3%~7%的NSCLC患者存在ALK基因重排（阳性）。对于ALK阳性的NSCLC患者来说，第一代ALK抑制剂克唑替尼的出现显著延长了患者的中位PFS。然而，由于ALK基因突变或通路的代偿性变化，大部分患者在服用克唑替尼1到2年内便会出现耐药。这也促使了第二代乃至第三代ALK抑制剂的发展。但是在真实世界中，第二代ALK抑制剂明显占据临床应用的主流。

对于二代ALK抑制剂塞瑞替尼的探索主要集中在ASCEND1-8研究，每个研究都将塞瑞替尼在临床的应用推向了新的高度。早期通过ASCEND1^[1]，ASCEND2，ASCEND5证实了塞瑞替尼作为后线治疗在ALK阳性NSCLC患者中的疗效。ASCEND4研究更是推进了塞瑞替尼作为ALK阳性的NSCLC患者的一线治疗的进程。ASCEND8^[3]研究则独辟蹊径，证实了塞瑞替尼450mg随餐口服较750mg空腹口服不良反应大幅减少，严重不良反应几乎消失，而且疗效更佳。

在中国，塞瑞替尼以450mg随餐口服的给药方案上市，更需要亚洲人群的证据支持临床用药。ASCEND-8亚洲亚组优异数据的公布再次肯定了塞瑞替尼的一线疗效，更是带给中国医生很大的参考价值。

闪耀 ESMO ：塞瑞替尼 450mg 随餐亚洲人群疗效抢眼

ASCEND-8研究将患者1:1:1随机分组到450mg随餐组，600mg随餐组和700mg空腹组。其中450mg随餐及750m空腹给药的两组患者包括年龄、PS评分在内的基线较为平衡，两组具有充分的可比性。研究结果显示，塞瑞替尼450mg随餐方案在亚洲亚组人群中，随访长达37.65个月，中位PFS仍未达到！客观缓解率（ORR）高达82.8%，疾病控制率（DCR）高达96.6%，3年PFS率高达58.9%，3年疾病持续缓解率（DOR）高达68.2%（图4），3年OS率高达的93.1%。显著优于750mg空腹的疗效。充分证实了450mg随餐方案在亚洲人群中的强势疗效以及安全性。为我国ALK阳性突变患者在临床实践和安全性方面提供更加明确的指导及参考。

图4、ASCEND-8亚洲亚组3年DOR率

其实塞瑞替尼在亚洲人群中的优异疗效早在ASCEND-1和ASCEND-4^[1、2]中就初露端倪。早在2014年，ASCEND-1的结果即显示，塞瑞替尼在亚洲人群中的疗效更为出色，这与塞瑞替尼在亚洲人群中血药浓度更高有关。塞瑞替尼在亚洲人群中的稳态血药浓度约比非亚裔人群高10%。ASCEND-4研究显示，亚洲人群的中位PFS比全人群多9.7个月！（26.3个月vs.16.6个月）。今年ESMO公布的ASCEND-8亚洲人群数据也与既往ASCEND-4趋势一致，亚洲人群在合适的剂量下（450mg随餐）获益更多。

图5.ASCEND-8亚洲人群不同剂量组的3年PFS率

图6.ASCEND-8亚洲人群不同剂量组的3年OS率

结语

此次ESMO公布的全新数据为塞瑞替尼450mg随餐在ALK阳性NSCLC亚洲患者中的疗效及安全性给出了极具说服力的证据。这将为亚洲的肺癌患者提供了更加丰富的临床治疗选择。同时塞瑞替尼在有症状/进展期脑转移患者及脑膜转移患者中的前瞻性临床证据，将进一步扩充临床医生及患者的“武器库”，改善患者的生存及预后。让我们期待塞瑞替尼ASCEND系列研究能够勇猛地攀爬一座又一座临床实战高峰，使的越来越多的患者从中获益。

参考文献：

1、Dong-Wan Kim,Ranee Mehra,Lancet Oncol 2016，Volume 17, Issue 4, April 2016, Pages 452-463.

2、JC Soria, DSW Tan, R Chiari - Lancet, 2017.

3、Byoung Chul Cho，Journal of Thoracic Oncology .