2021年听力丧失全球药物研发管线分析

听力丧失(HL)是一种被低估的疾病，影响全球超过15亿人，目前有4.3亿人需要某种形式的护理。全球每年的经济成本估计超过9800亿美元，随着人口老龄化，这一成本将会增加。许多受影响的患者受益于使用改善听力的设备，但这些设备不能恢复自然听力，为噪声环境中的言语感知提供的益处也有限。未解决的HL阻碍沟通可以导致社会孤立，并与许多其他状况相关。事实上，HL已被确定为痴呆最重要的可改变的风险因素。耳鸣是一种相关疾病，通常（尽管并不总是）与HL的发生相关，估计影响全球约10%的成人。耳鸣可导致进一步的社会孤立、压力增加、焦虑，在极端情况下，还可导致自杀。

HL有不同的类型，但最普遍(∼90%)是感音神经性HL(SNHL)。SNHL通常发生在以下损伤或功能障碍之后：内耳内的毛细胞；其与初级听觉神经元（突触病）或前庭耳蜗神经的突触；血管纹；或大脑中枢处理中心。SNHL可以是先天性存在的，也可以在以后发生，其听力健康的生命过程轨迹通常取决于多种促成因素（图1）。内耳听觉器官和/或中枢处理功能紊乱也可导致的其他疾病包括耳鸣和梅尼埃病。因此，在寻求治疗药物时，重要的是将HL视为需要不同方法进行治疗干预的一组疾病。

图1：感音神经性耳聋的病程

听力治疗产品管线

图2.内耳疾病的全球治疗管线

图3.临床前和临床产品线的趋势

单基因听力障碍

单基因病因的SNHL占新生儿耳聋的∼60%，也是一些延迟发病的HL的病因。单基因听力障碍分为非综合征型(∼70%)或综合征型，其中HL与其他共遗传特征同时发生。最近，针对单基因听力障碍的治疗项目数量迅速增加（图2）。Pendred综合征主要转向基因治疗，包括13个临床前研究，并靶向6个不同的基因。当前进展较为活跃的临床前研究包括K-OTOF，Akouos；DB-OTO，Decibel Therapeutics；OTOF-GT，Sensorion，是旨在恢复OTOF/DFNB9基因突变个体听力的基因替代疗法。另外三个基因替代治疗项目(OTO-825，Otonomy；DB-103，Decibel Therapeutics and GJB2，Akouos)旨在恢复GJB2/DFNB1A基因突变个体的听力。目前并非所有这些基因都可用于治疗干预，包括多种因素包括：i）在听力发育的早期阶段需要治疗干预；ii）递送的药物和准确度不够。随着我们对听力丧失遗传学的理解不断加深，产品管线治疗策略也将愈加丰富。

表1：治疗内耳听力障碍的临床开发管线

药物导致的听力障碍

SNHL也可能由耳毒性药物的作用导致，最常见的是氨基糖苷类抗生素和含铂化疗药物（如顺铂）。这些药物可以对耳蜗毛细胞造成损伤，严重影响高频区域的外毛细胞，并导致永久性HL。顺铂给药所致的HL发生率在成人中为23-50%，在儿童中高达60%。据报道，氨基糖苷类抗生素，如庆大霉素，可使约25-47%的患者产生永久性听阈升高。耳毒性药物诱导HL的发生和严重程度受许多因素的影响，包括剂量、治疗持续时间、给药途径和遗传易感性。

耳部保护剂产品线包括7种处于临床开发阶段的化合物和4种处于临床前阶段的化合物（图2）。最先进的药物是Pedmark，一种通过静脉输注给药的硫代硫酸钠(STS)独特制剂，已经进展到临床3期，其可保护顺铂化疗后局部肿瘤的儿童免受HL的影响。还有另外4种药物正在开发中，用于预防顺铂诱导的HL，其中2种也基于STS。这些药物包括DB-020，其制剂通过鼓室内注射进行局部给药。DB-020可在不降低顺铂对肿瘤（尤其是播散性肿瘤）疗效的情况下提供耳保护作用。处于1期试验阶段的LPT99和SENS-401通过不同于STS的机制发挥作用。氨基糖苷类诱导HL的最先进药物是SPI-1005，目前正在2期试验中，以检查其在接受妥布霉素治疗肺急性加重的囊性纤维化患者中的保护作用。MET通道被认为是氨基糖苷类进入毛细胞的主要途径，已被探索作为预防HL的治疗靶点，因为该通道的可逆性阻断已被证明可减少氨基糖苷类引起的耳毒性。除了被认为是顺铂诱导HL的治疗药物外，SENS-401也正在开发用于氨基糖苷类诱导的HL。所有这些药物均为口服给药。

噪声性、年龄相关性和突发性感音神经性聋

除药物诱导的HL外，成年人群中常见的SNHL形式是噪声性HL(NIHL)和年龄相关性HL(ARHL)。据估计，三分之一的HL病例是由于噪声暴露所致。在NIHL和ARHL中，可变的外在因素，包括环境或职业暴露于化学品或噪声， HL的遗传易感性，增加了特定病理学的挑战（图1）。对内耳对损伤敏感性的了解不断发展，最近的研究已经确定突触的退化先于外(OHC)和内(IHC)毛细胞的损伤。这导致了潜在的突触病变再生治疗，旨在改善听力清晰度和HL。

全球临床SNHL组合包含16项临床试验中的11个药物实体，用于ARHL（1项试验）、NIHL（3项试验）、突发性感音神经性HL(SSNHL)（5项试验）和SNHL（7项试验）。在已完成的2向3期临床研究中，AM-111是一种c-jun N-末端激酶(JNK)抑制剂溴莫匹肽的鼓室内给药制剂，未能达到主要疗效终点。对基线时听阈≥90 dB的患者进行事后分析，发现AM-111 0.4 mg/mL治疗组有临床和统计学显著改善。

内耳疾病引起的其他形式的听力丧失

梅尼埃病(Ménière’s disease，MD)是一种慢性内耳疾病，以自发性眩晕发作和波动性HL为特征，随着时间的推移而成为永久性。MD被归类为罕见病，患病率为每年8.2-157人/10万人。在两项早期3期试验得出的结果相反后，OTO-104最近在其最近的3期试验中未能达到主要终点。MD的药物治疗主要基于抗炎机制，包括用于鼓室内给药的皮质类固醇，如OTO-104和戊酸倍他米松。其他药物包括旨在降低内耳压力的血管扩张剂（拉坦前列素）和靶向氧化应激或细胞存活途径的分子(QPI-1017)。

自身免疫性内耳疾病(AIED)通常表现为双侧HL，在数周至数月内波动，大约占所有SNHL的∼1%。目前的一线治疗是类固醇治疗，尽管这种治疗的缓解在 > 50%的患者中并不持久。Anakinra是一种竞争性IL1R拮抗剂，目前正在进行AIED的2期临床试验，另一项不同IL1R拮抗剂（利洛那普）的0期试验也已注册。临床前研究中至少还有另外两种分子，一种是鼓室内给药小分子（OR-102A，O-射线Pharma），一种是干细胞治疗(RF-GS03，Rophibio Inc.)。RF-GS03是一种脂肪干细胞治疗，旨在调节调节性T细胞的功能，以恢复免疫系统稳态，从而降低AIED的严重程度。

耳鸣

通常与SNHL相关，主观性耳鸣是一种异质性疾病，其特征是在没有任何外部物理来源的情况下，在耳部或头部感知到声音。它是一种常见的病症，10%的人群有某种形式的耳鸣，1%的人经历了一定程度的耳鸣，影响了他们的生活质量。现有的治疗方法，如行为治疗和基于声音的治疗，重点是帮助患者管理病情。尽管患者的需求很高，但尚无获批的药物治疗。发生耳鸣的主要危险因素是外周听觉系统的损害。听觉输入的减少被认为导致中枢听觉通路的增益增加，导致自发的神经活动和耳鸣的感知。

目前，两种治疗耳鸣的药物正在临床开发中，最先进的是Keyzilen(AM-101)，一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。将其配制在生物可降解凝胶中，并在鼓室内给药。其作用机制旨在减少谷氨酸兴奋性毒性，主要防止耳蜗内听神经纤维的损伤。2期试验表明，Keyzilen耐受性良好，平均耳鸣响度评分降低48%。然而一项3期试验(TACTT2)的结果显示，该药物未能达到主要疗效终点。第二项使用耳鸣功能指数(TFI)作为主要结局指标的3期试验(TACTT3)的结果未报告。在OTO-313（一种NMDA拮抗剂gacylidine的持续暴露制剂）的i/ii期试验中，43%的治疗患者的TFI评分出现具有临床意义的改善，而安慰剂对照组为13%。

参考文献

Beverley Isherwood, Ana Cláudia Gonçalves, Rick Cousins, Ralph Holme,The global hearing therapeutic pipeline: 2021,Drug Discovery Today,2021