Sci Adv | 李华兵等团队揭示m6A维持肠上皮细胞稳态的功能和机制

责编 | 酶美

N⁶-甲基腺嘌呤 （N⁶-Methyladenosine, m⁶A） RNA修饰是存在于真核生物mRNA表观遗传修饰中的最普遍化学修饰之一，广泛参与机体的多种生理和病理过程。m⁶A mRNA表观遗传修饰是一个动态的、可调控的过程，不仅受甲基转移酶 （m⁶A书写器） 的调节，还受去甲基化酶 （m⁶A擦除器） 调控，并通过多种RNA结合蛋白 （m⁶A阅读器） 发挥生物学功能。上海交通大学医学院李华兵研究员团队一直从事于RNA表观遗传调控对免疫细胞发育、稳态和功能影响的研究，近年来免疫m⁶A修饰领域陆续发表了系列原创工作，阐明了m⁶A可以影响造血干细胞分化发育 【1】 （Immunity | 高义萌/李华兵等合作揭示m6A在天然免疫和造血发育中的重要作用） 和肿瘤免疫中的巨噬细胞激活 【2】 （Sci Adv | 李华兵等发现m⁶A调控肿瘤免疫中的巨噬细胞激活） ，也可以促进T细胞的稳态维持 【3，4】 （Nature：中美合作首次发现m6A修饰调控T细胞稳态【附专家点评】丨BioArt特别推荐，Sci Adv | 李华兵组发现m⁶A去甲基化酶对CD4+ T细胞功能的重要调控作用） 和Treg的免疫抑制功能 【5】 （李华兵组揭示m6A调控Treg细胞的抑制功能） 。然而m⁶A动态修饰是否会影响肠道上皮细胞的发育和功能仍不清楚。

2022年3月25日，上海交通大学医学院-上海市免疫学研究所李华兵研究员团队在Science Advances杂志在线发表了题为 m⁶A mRNA modification maintains colonic epithelial cell homeostasis via NF-κB-mediated anti-apoptotic pathway 的研究论文，该研究 表明m⁶A甲基转移酶METTL14在结肠上皮细胞发育、凋亡和自发性结肠炎中起到以往未被发现的重要作用-可以促进结肠上皮发育、维持肠道上皮稳态并抑制结肠炎的发生。

在本研究中，研究团队发现肠上皮m⁶A敲除小鼠 （Mettl14^fl/fl Villin^Cre） 在幼年时期，其体重、结肠长度均明显下调，并带有严重的腹泻症状。在成年小鼠中进一步研究发现结肠组织稳态和结构破坏，杯状细胞大量丢失，免疫细胞浸润，进而发生了严重的结肠炎。通过单细胞测序、细胞免疫荧光染色、肠道类器官培养等实验分析小周龄小鼠发现，m⁶A敲除抑制了结肠体外类器官形成率和生长速度，结肠干细胞、杯状细胞等细胞数量和特异性标志物表达均显著下调，提示m⁶A可能通过调控肠道干细胞的功能来影响结肠上皮的发育和稳态。此外，小周龄小鼠结肠组织行Ki67、TUNEL、Cleaved caspase-3染色和上皮细胞全基因组测序等实验进一步发现，Mettl14敲除靶向上调了Nfkbia的表达，进而抑制NF-κB介导的抗凋亡途径，促进了肠上皮细胞和干细胞的凋亡。随后，研究团队构建了肠道上皮干细胞Mettl14条件性敲除小鼠 （Mettl14^fl/fl Lgr5^CreERT） ，运用葡聚糖硫酸钠盐 （Dextran Sulfate Sodium Salt, DSS） 和细胞凋亡免疫荧光染色，进一步证实了Mettl14缺失促进肠道炎症发生和Lgr5⁺干细胞的凋亡。综上所述，该研究揭示了m⁶A甲基转移酶METTL14在结肠上皮细胞发育、稳态维持及炎症发生中发挥了重要的调控作用。

图. m⁶A/METTL14通过靶向调控Nfkbia/NF-κB信号通路，在结肠干细胞的自我更新和炎症中发挥重要调控作用

据悉，上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所博士后章婷 （已出站） 和丁陈波，以及技术员陈慧芳为本论文的共同第一作者，上海市免疫学研究所李华兵研究员、耶鲁大学医学院Richard Flavell院士、暨南大学附属珠海市人民医院占美晓主任及上海市免疫学研究所博士后丁陈波为该文的共同通讯作者。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.abl5723

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李华兵课题组深入系统地研究RNA修饰如何调控免疫细胞的功能以及在肠道炎症和肿瘤发生发展中的作用，相关研究成果以最后通讯或共同通讯作者发表在国际权威杂志Cell Research、Science Advances（3篇）、Nature Communications、Molecular Cancer、Immunity、PNAS等一系列杂志上。课题组详细情况参考实验室网页：https://hua-binglilab.com/课题组需更多优秀的人才（包括博士后和技术员）加入团队共同推进相关课题的进展，将为课题组各位成员提供上海地区最优待遇、最佳平台和发展前景。

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制版人：十一

参考文献

1. Gao, Y. et al. m6A modification prevents formation of endogenous double-stranded RNAs and deleterious innate immune responses during hematopoietic development. Immunity 52, 1007-1021. e1008 (2020).

2. Tong, J. et al. Pooled CRISPR screening identifies m6A as a positive regulator of macrophage activation. Science Advances 7, eabd4742 (2021).

3. Li, H. B. et al. m(6)A mRNA methylation controls T cell homeostasis by targeting the IL-7/STAT5/SOCS pathways. Nature 548, 338-342, doi:10.1038/nature23450 (2017).

4. Zhou, J. et al. m⁶A demethylase ALKBH5 controls CD4+ T cell pathogenicity and promotes autoimmunity. Science Advances 7, eabg0470 (2021).

5. Tong, J. et al. m(6)A mRNA methylation sustains Treg suppressive functions. Cell Res 28, 253-256, doi:10.1038/cr.2018.7 (2018).

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