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日出而作、日落而息，这样的作息节奏对于现代社会来说似乎“过时”了。随着生活节奏不断加快，长期熬夜成了不少年轻人的常态，并寄希望于白天或是周末补个觉就能“满血复活”。
然而，打乱正常的生物钟，对健康有着很多或许难以觉察的深远影响。一项新研究指出，大脑中与阿尔茨海默病密切相关的蛋白质是否能够被及时清除，与我们的昼夜节律有关。这一研究强调了
健康的睡眠模式对于缓解阿尔茨海默病的一些症状可能很重要
。
在阿尔茨海默病患者的大脑中，淀粉样蛋白Aβ42在细胞外沉积形成斑块是一个明显的特征。这种有毒蛋白会导致神经炎症和神经元死亡，被认为是阿尔茨海默病发生和进展的一个重要原因。
正常情况下，大脑中有专门负责寻找和清理“垃圾”的免疫细胞，也就是被称为“小胶质细胞”的巨噬细胞，它们会通过“吞噬”作用清除Aβ42。但研究人员发现，免疫细胞对Aβ42的清除受到昼夜节律的调节；生物钟被打乱，则会影响免疫细胞的“胃口”。
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Aβ42吞噬作用随昼夜节律周期振荡（图片来源：参考资料[1]）
研究团队采用蛋白质组学、转录组学等方法对这些具有吞噬作用的免疫细胞展开了详细的分析，观察到其中有些蛋白酶的表达量在一天24小时里有着稳定的高低起伏。而这些酶影响了蛋白聚糖（proteoglycan）的合成与维持，包括细胞表面的两种蛋白聚糖，即硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG，heparan sulfate proteoglycan）和硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG，chondroitin sulfate proteoglycan）。
这一现象引起了研究人员的注意，因为通过先前的研究他们得知，HSPG和CSPG这两种蛋白聚糖参与调节Aβ42的清除。那么，在昼夜节律与阿尔茨海默病之间，这些细胞表面的蛋白聚糖会是一个重要环节吗？
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巨噬细胞中的HSPG和CSPG水平随昼夜节律周期振荡（图片来源：参考资料[1]）
为了验证这一想法，研究人员通过一系列实验测量了两种蛋白聚糖的水平。实验证实，在昼夜节律周期正常的巨噬细胞表面，HSPG和CSPG的表达水平随昼夜节律出现了周期振荡。
更关键的是，当这些蛋白聚糖的产生处于一天中的最低水平时，Aβ42的清除率达到峰值。相反，当细胞表面存在大量蛋白聚糖时，巨噬细胞就会不去吞噬Aβ42。
▲昼夜节律对于免疫细胞清除大脑中与疾病相关的蛋白非常重要（图片来源：参考资料[2]；Credit：Rensselaer Polytechnic Institute）
这项研究的发现也为潜在的阿尔茨海默病疗法开辟了一条道路。实验结果表明，细胞表面的两种蛋白聚糖抑制了Aβ42的清除。利用这种关系可以开发新的疗法来促进Aβ42的清除率。“理论上讲，如果我们能提高周期振荡的振幅，也许可以增加Aβ42的清除率，防止它们对大脑的损伤。”研究人员认为。
“
昼夜节律与阿尔茨海默之间有着错综复杂的关系，而免疫细胞的昼夜节律调节在其中发挥了重要的作用
。”这项研究的主要作者之一、伦斯勒理工学院（Rensselaer Polytechnic Institute）的教授Jennifer Hurley教授总结说，“这告诉我们，健康的睡眠模式对于防止Aβ42在大脑中沉积具有重要作用。”
[1] Gretchen T. Clark et al., (2022) Circadian Control of Heparan Sulfate Levels Times Phagocytosis of Amyloid Beta Aggregates. Plos Genetics Doi: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009994
[2] Clearance of Protein Linked to Alzheimer’s Controlled by Circadian Cycle. Retrieved Feb. 22, 2022 from https://news.rpi.edu/content/2022/02/10/clearance-protein-linked-alzheimer%E2%80%99s-controlled-circadian-cycle
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