Science Immunology封面 | 张胜波博士等揭示树突状细胞发育和功能的关键转录因子DC-SCRIPT

树突状细胞（dendritic cells，DC）是连接体内先天性免疫和适应性免疫的桥梁，是主要的抗原递呈细胞。在非炎症状况下，DCs主要包括1型常规树突细胞 (type 1 conventional DC，cDC1)，cDC2和浆细胞样树突细胞（plasmacytoid DC, pDC）【1】。cDC1是主要的将外源抗原递呈给T细胞的DC亚群。活化的T细胞可以特异性的杀伤肿瘤细胞和被感染的细胞，因此在抗肿瘤和抗感染中发挥着关键作用【2】。尽管cDC1在免疫系统中具有重要作用，但是其分化发育机制还不清楚【3】。免疫细胞的分化主要由转录因子进行调控，DC-SCRIPT 是DC特异性高表达的转录因子【4】，主要表达在cDC及其祖细胞中，但不表达在pDC 中，并且在cDC1中高表达，但是DC-SCRIPT在DC中的作用还未知。DC-SCRIPT 对DC分化和功能的影响是本研究的核心问题。

近日，墨尔本大学WEHI研究所Steph Nutt 教授和Michael Chopin博士团队在Science Immunology在线发表了题为Type 1 conventional dendritic cell fate and function are controlled by DC-SCRIPT的研究论文。并被选为杂志封面。该研究发现DC-SCRIPT缺失会严重影响cDC1的发育及其功能，并且在转录组水平以及基因组水平对其机制进行了深入探究。

课题组成功构建DC-SCRIPT荧光报告小鼠，发现DC-SCRIPT在小鼠的淋巴结、脾脏、肝脏、肺、小肠等器官的cDC1中表达高度特异性 ，通过对骨髓中的造血干细胞进行流式分析发现DC-SCRIPT在cDC1的祖细胞pre-cDC1中开始表达，是cDC1 谱系分化的特异性标记分子。

此外，课题组通过构建DC-SCTRIPT敲除小鼠发现DC-SCRIPT缺失会使cDC1的分化受损，但不阻碍cDC2的分化。作者在转录组水平对DC-SCRIPT敲除的cDC1分析后发现其cDC1特异性标记基因表达下调，同时cDC2的标记基因上调，表明DC-SCRIPT对cDC1特异性基因的表达有重要的调控作用。IRF8的高水平表达对cDC1分化的影响很关键，DC-SCRIPT敲除的cDC1无法维持IRF8的高表达。ChIPseq结果显示DC-SCRIPT会结合到IRF8的+32kb增强子区域促进IRF8的高表达。因此DC-SCRIPT可能通过促进IRF8的表达调控cDC1的分化。功能上，DC-SCRIPT缺失会损坏cDC1的胞吞过程，从而使抗原的交叉递呈受阻，影响T细胞的活化。此外DC-SCRIPT会直接调控IL-12的表达，在对抗刚地弓形虫的感染的过程中发挥了重要作用。

澳大利亚墨尔本大学WEHI研究所的张胜波博士为本文第一作者；澳大利亚科学院院士Stephen Nutt教授和Michael Chopin博士为本文共同通讯作者；该研究获得华奥泰生物（上海）占一帆教授的大力支持。

原文链接：

http://immunology.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/sciimmunol.abf4432

1. G. T. Belz, S. L. Nutt, Transcriptional programming of the dendritic cell network. Nature reviews. Immunology 12, 101-113 (2012).

2. S. T. Ferris et al., cDC1 prime and are licensed by CD4(+) T cells to induce anti-tumour immunity. Nature 584, 624-629 (2020).

3. S. L. Nutt, M. Chopin, Transcriptional Networks Driving Dendritic Cell Differentiation and Function. Immunity 52, 942-956 (2020).

4. M. Chopin et al., Transcription Factor PU.1 Promotes Conventional Dendritic Cell Identity and Function via Induction of Transcriptional Regulator DC-SCRIPT. Immunity 50, 77-90 e75 (2019).