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去年，人工智能（AI）算法在根据氨基酸序列准确预测蛋白质三维结构方面获得重大突破。谷歌旗下DeepMind公司开发的AlphaFold，和华盛顿大学David Baker教授团队领衔开发的RoseTTAFold算法根据氨基酸序列信息精准预测蛋白质结构的结果相继在 《科学》和《自然》杂志 上发布。《科学》网站也将这些进展评为 2021年度科学突破 。

日前，Baker教授团队在《自然》杂志上发表的论文再进一步，利用预测蛋白结构的算法，研究团队只需要知道靶点蛋白的结构信息，就能够发现与它们以高亲和力结合的迷你蛋白（miniproteins）。Baker教授表示，这一发现有望带来药物发现和分子生物学的范式改变。《科学》杂志对这项研究的评论指出，这一策略可能带来新的药物类型。

蛋白之间的相互作用在人体生物学中起到关键性作用，而能够与蛋白紧密结合的抗体是重要的治疗模式。然而抗体也有自己的缺陷，它们的生产较为困难并且可能不够稳定。目前，药物开发的一个重要方向是发现和设计能够与蛋白靶点结合的迷你蛋白。它们在具有高亲和力的同时，体积更小，更为稳定，也更容易渗透到组织中。

然而，体积小的迷你蛋白只能与蛋白表面有限的位点结合，如何提高它们的亲和力是个难于解决的挑战。以攀岩做比喻，蛋白表面就好像攀岩馆里的高墙，上面只有有限的把手和落脚点。抗体能够同时“抓住”多个把手和落脚点，让它能够贴住高墙。分子量小的迷你蛋白只能“抓住”少许几个把手或落脚点，就更容易从墙上掉下来。

过去的研究方式针对蛋白上可能与抗体结合的热点，好比高墙上特别大的几处落脚点和把手，但是用这种方法能够解决的靶点数目有限。

Baker教授团队利用基于氨基酸序列预测蛋白结构的软件，尝试了一种设计结合蛋白的新策略。它首先让软件扫描靶点蛋白的表面，发现所有可能让蛋白结合的“把手”和“落脚点”，然后让它根据这些结合位点，设计出能够与尽可能多的一组结合位点结合的蛋白。利用这一软件，研究人员构建了几十万种虚拟结合蛋白，并且预测它们的结合能力。

▲发现与靶点蛋白结合的迷你蛋白的策略（图片来源：参考资料[1]）

在这项研究中，Baker团队针对12种靶标蛋白测试了这一策略的效果。它们包括与癌症相关的EGFR，PDGFR，TGF-β，以及流感和新冠病毒的表面抗原。虽然这12种蛋白形状各异，并且具有不同的表面特征，但是软件都发现了与它们以高亲和力结合的迷你蛋白。这些蛋白均小于65个氨基酸，非常稳定，经过实验优化后可以与靶点以nM或pM亲和力结合。

研究人员成功解析了5个结合蛋白与靶点构成的复合体的晶体结构，发现所有复合体的结构与计算机设计模型预测的结构非常接近。

▲曹龙兴博士（图片来源：西湖大学官网）

“在开发新药时，有些靶点更为容易靶向，而其它靶点难于靶向。”论文的共同第一作者，现于西湖大学生命科学学院担任研究员的曹龙兴博士表示，“在这篇论文中，我们显示即使非常难于靶向的靶点也可以使用这一策略攻克。我们能够为一些没有已知结合抗体或蛋白的靶点发现结合蛋白。”

在人工智能基于氨基酸预测蛋白结构获得突破之后，研发人员迅速意识到这一技术对药物发现可能产生的颠覆性影响。谷歌母公司Alphabet去年成立了名为 Isomorphic Labs 的药物发现公司，该公司将在DeepMind成功预测蛋白结构的研究基础上，将智能AI的深度学习方法应用于药物发现。安进（Amgen）公司在日前的投资者会议中也指出了 人工智能在生物制品开发方面的重要作用 。我们期待人工智能领域的新进展进一步加快新药开发的速度和成功率，为更多患者造福。

参考资料：

[1] Cao et al., (2022). Design of protein binding proteins from target structure alone. Nature,  https://doi.org/10.1038/s41586-022-04654-9

[2] Software-designed miniproteins could create new class of drugs. Retrieved March 25, 2022, from https://www.science.org/content/article/software-designed-miniproteins-could-create-new-class-drugs

[3] This Algorithm Designs Proteins From Scratch to Accelerate Drug Discovery. Retrieved March 25, 2022, from https://singularityhub.com/2022/03/24/this-algorithm-designs-proteins-from-scratch-to-accelerate-drug-discovery/

[4] New method for generating potent, specific binding proteins for new drugs. Retrieved March 25, 2022, from https://phys.org/news/2022-03-method-potentspecific-proteins-drugs.html

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